米力農的重結晶提純方法技術

本發明專利技術涉及一種米力農的重結晶提純方法，屬于原料藥精制領域。包括以下步驟：在米力農粗品中加入混合溶劑，緩慢加熱，待溶解，加入活性炭脫色，趁熱抽濾，過濾掉活性炭；將抽濾所得濾液在緩慢攪拌下冷卻至室溫，析晶，再次抽濾，用乙醇洗滌再次抽濾所得濾餅，然后烘干，得類白色晶體；在此類白色晶體中加入上述混合溶劑，緩慢加熱，待類白色晶體全部溶解，在緩慢攪拌下冷卻至室溫，析晶，得到白色晶體，所述白色晶體即純化的米力農，含量高達99.90%。本發明專利技術采用水、乙醇、DMF組成的混合溶劑進行過濾提純，綜合達到了溶劑用量、結晶性、以及含量三方面要求。從外觀上來看，如結晶性和色澤，本發明專利技術產品明顯優于現有技術所得產品。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種提純方法，尤其涉及。屬于原料藥精制

技術介紹
米力農是磷酸二脂酶III(PDEm)抑制劑，為氨力農的同類藥物，其作用機理與氨力農相同，是一種治療心衰的藥物。在臨床上用于治療重癥充血性心衰和洋地黃類藥物中毒的患者，其兼有正性肌力作用和血管擴張作用。米力農的作用與氨力農相比要強10-30倍，機體耐受性也較好。臨床應用中，米力農多被用于靜脈注射，因此對于藥物的純度和雜質控制方面有非常高的要求，這也是近幾年來米力農合成研宄中的熱門方向。現有合成技術中，多采用單一溶劑重結晶的方法來提純合成的米力農，此外也有采用多次重結晶來達到提純的要求。現有的文獻報道中，有采用二甲基甲酰胺(DMF)重結晶三次，來達到提純的目的。該方法存在以下不足:產品為淡黃色結晶，顏色達不到藥用要求；DMF價格相對昂貴，成本較高；提純后的產品中可能存在較多DMF而達不到藥用要求。也有文獻記載使用乙醇作為重結晶溶劑，經實驗證實，所用溶劑量非常大，需要30倍以上，且需要經過三次重結晶才能達到要求。該方法存在的問題是:溶劑用量太大，給操作帶來許多不便；精制得到的產品結晶顆粒較小，結晶性差。還有文獻報道了采用丙酮或乙醚等溶劑來處理粗品。申請號為201410554860.X的中國專利技術專利申請，公開了一種高純度米力農的制備方法。該方法以1-(4-吡啶基)丙酮為起始原料，在二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA)回流反應，反應結束后，濃縮，殘余物中加入正己烷析出固體，得中間體1- (4-吡啶基)-2- (二甲胺基)乙烯基甲基酮。中間體與氰乙酰胺在甲醇鈉的存在下與甲醇中回流反應，反應結束后，調節pH，得到米力農粗品。粗品經甲醇/甲醇鈉、乙醇/水精制，得到質量合格的米力農產品。整個工藝操作簡單，污染小，適合工業化生產。但是它同樣存在上述溶劑用量太大的問題，且結晶性差。
技術實現思路
本專利技術要解決上述技術問題，從而提供一種。本專利技術解決上述問題發熱技術方案如下: ，包括以下步驟:在米力農粗品中加入粗品質量10-20倍的混合溶劑，緩慢加熱至60-100°C，待粗品全部溶解，加入粗品質量5-15%的活性炭脫色1-3小時，趁熱抽濾，過濾掉活性炭；將抽濾所得濾液在緩慢攪拌下冷卻至室溫，析晶，再次抽濾，用乙醇洗滌再次抽濾所得濾餅，然后在60-80°C下烘干，得類白色晶體；在此類白色晶體中加入該類白色晶體質量10-20倍的上述混合溶劑，緩慢加熱至60-100°C，待類白色晶體全部溶解，在緩慢攪拌下冷卻至室溫，析晶，得到白色晶體，所述白色晶體即純化的米力農，含量高達99.90%ο作為上述技術方案的優選，所述米力農粗品的制備方法如下:將4-甲基吡啶與二氯甲烷放入反應器中，冷卻至O ±0.5 °C，攪拌下滴加乙酰氯，滴加完畢后在室溫下反應12-18小時，加入堿液，使pH調至堿性；反應后分層，分離出下層液體，所述下層液體為中間體I和溶劑的混合產物；對中間體I和溶劑的混合產物進行減壓蒸餾的操作，收集130±2°C的餾分，得到中間體I ;將中間體1、原甲酸三乙酯和乙酸酐溶于乙酸中，在室溫下反應，生成中間體II ;采用減壓蒸餾進行分離，未反應的原料及溶劑被蒸餾，中間體II留在蒸餾器內；將中間體II從蒸餾器轉移到容器，并使之溶于乙醇，加入丙二腈，加熱，反應，TLC檢測反應完全；攪拌冷卻至室溫后，抽濾，用乙醇洗滌抽濾所得濾餅，濾餅即為米力農粗品，為淡紅色或淡黃色。作為上述技術方案的優選，所述混合溶劑為由乙醇、水、DMF組成。作為上述技術方案的優選，所述混合溶劑體積比乙醇:水:二甲基甲酰胺=(2-4):(2-4): (l-2)0作為上述技術方案的優選，所述混合溶劑體積比乙醇:水:二甲基甲酰胺=2:2:1。本專利技術具有以下有益效果: 1、本專利技術采用水、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺組成的混合溶劑進行過濾提純，綜合達到了溶劑用量、結晶性、以及含量三方面要求；N，N-二甲基甲酰胺的加入使得溶劑用量得以降低，乙醇的加入使得產品的結晶性大大提升，水的加入使得含量得到提高；本專利技術人在試驗中發現，如乙醇不添加或者添加量少，產品的結晶性很差，基本呈粉狀，如水不添加或者添加量少，則產品的其他雜質含量偏高，脫色效果也不理想；雖然申請號為201110448840.0的中國專利技術專利申請記載其純度可達99.98%，但其是通過HPLC法測定的，產品中DMF的溶劑殘留量無法測出；本專利技術的含量采用滴定法測定，含量達到99.00%以上；因此，純度與含量是不同的；從外觀上來看，如結晶性和色澤，本專利技術產品明顯優于該產品； 2、本專利技術采用的米力農粗品的生產方法，有其獨到之處，其直接產品可能與現有技術得到的產品有所不同，除了外觀性狀，在雜質含量上可能也有所區別；采用該方法制得的粗品，經過本專利技術的混合溶劑法重結晶后，具有明顯的技術效果，外觀表現為色澤白和結晶性好，含量也高。【具體實施方式】 本【具體實施方式】僅僅是對本專利技術的解釋，并不是對本專利技術的限制。本領域技術人員在閱讀了本專利技術的說明書之后所作出的任何改變只要在權利要求書的范圍內都將受到專利法的保護。實施例一 ，包括以下步驟:在米力農粗品中加入粗品質量20倍的混合溶劑，緩慢加熱至60°C，待粗品全部溶解，加入粗品質量15%的活性炭脫色I小時，趁熱抽濾，過濾掉活性炭；將抽濾所得濾液在緩慢攪拌下冷卻至室溫，析晶，再次抽濾，用乙醇洗滌再次抽濾所得濾餅，然后在60°C下烘干，得類白色晶體；在此類白色晶體中加入該類白色晶體質量20倍的上述混合溶劑，緩慢加熱至60°C，待類白色晶體全部溶解，在緩慢攪拌下冷卻至室溫，析晶，得到白色晶體，所述白色晶體即純化的米力農，含量高達99.90%;所述混合溶劑為由乙醇、水、DMF組成，體積比乙醇:水:二甲基甲酰胺=4:4:1。所述米力農粗品的制備方法如下:將4-甲基吡啶與二氯甲烷放入反應器中，冷卻至0±0.5°C，攪拌下滴加乙酰氯，滴加完畢后在室溫下反應12小時，加入堿液，使pH調至堿性；反應后分層，分離出下層液體，所述下層液體為中間體I和溶劑的混合產物；對中間體I和溶劑的混合產物進行減壓蒸餾的操作，收集130±2°C的餾分，得到中間體I ;將中間體1、原甲酸三乙酯和乙酸酐溶于乙酸中，在室溫下反應，生成中間體II ;采用減壓蒸餾進行分離，未反應的原料及溶劑被蒸餾，中間體II留在蒸餾器內；將中間體II從蒸餾器轉移到容器，并使之溶于乙醇，加入丙二腈，加熱，反應，TLC檢測反應完全；攪拌冷卻至室溫后，抽濾，用乙醇洗滌抽濾所得濾餅，濾餅即為米力農粗品，為淡紅色或淡黃色。實施例二 ，包括以下步驟:在米力農粗品中加入粗品質量18倍的混合溶劑，緩慢加熱至70°C，待粗品全部溶解，加入粗品質量12%的活性炭脫色1.5小時，趁熱抽濾，過濾掉活性炭；將抽濾所得濾液在緩慢攪拌下冷卻至室溫，析晶，再次抽濾，用乙醇洗滌再次抽濾所得濾餅，然后在65°C下烘干，得類白色晶體；在此類白色晶體中加入該類白色晶體質量18倍的上述混合溶劑，緩慢加熱至70°C，待類白色晶體全部溶解，在緩慢攪拌下冷卻至室溫，析晶，得到白色晶體，所述白色晶體即純化的米力農，含量高達99.90%;所述混合溶劑為由乙醇、水、DMF組成，體積比乙醇:水:二甲基甲酰胺=2:4:1本文檔來自技高網...

【技術保護點】
米力農的重結晶提純方法，包括以下步驟：在米力農粗品中加入粗品質量10?20倍的混合溶劑，緩慢加熱至60?100℃，待粗品全部溶解，加入粗品質量5?15%的活性炭脫色1?3小時，趁熱抽濾，過濾掉活性炭；將抽濾所得濾液在緩慢攪拌下冷卻至室溫，析晶，再次抽濾，用乙醇洗滌再次抽濾所得濾餅，然后在60?80℃下烘干，得類白色晶體；在此類白色晶體中加入該類白色晶體質量10?20倍的上述混合溶劑，緩慢加熱至60?100℃，待類白色晶體全部溶解，在緩慢攪拌下冷卻至室溫，析晶，得到白色晶體，所述白色晶體即純化的米力農。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：傅斌，
申請(專利權)人：浙江中維藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：浙江;33