本發明專利技術涉及用于與mTOR/PI3K/AKT/途徑相關的腫瘤適應癥和疾病的mTOR激酶抑制劑。具體而言，本發明專利技術提供了具有如下結構(I)或(II)的雜芳基化合物(其中R1-R4如此處定義)、包含有效量的雜芳基化合物的組合物，以及治療或預防癌癥、炎癥性疾病、免疫疾病、神經退行性疾病、糖尿病、肥胖、神經障礙、年齡相關性疾病或心血管疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的所述雜芳基化合物。
【技術實現步驟摘要】
用于與mTOR/PI3K/AKT/途徑相關的腫瘤適應癥和疾病的mTOR激酶抑制劑本申請是申請日為2009年10月27日、申請號為200980150130.0、名稱為“用于與mTOR/PI3K/AKT/途徑相關的腫瘤適應癥和疾病的mTOR激酶抑制劑”的專利技術申請的分案。本申請主張2008年10月27日提交的美國臨時申請號61/108,627的權利，其全文在此引入作為參考。
本專利技術提供了一些雜芳基化合物、包含有效量的一種或多種該種化合物的組合物，以及治療或預防癌癥、炎癥性疾病、免疫疾病、代謝疾病和可通過抑制激酶途徑治療或預防的病癥的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的雜芳基化合物。
技術介紹
人們已了解異常蛋白磷酸化和疾病的病因或結果之間的聯系超過20年。相應地，蛋白激酶已成為一個非常重要的藥物靶標組。參見Cohen,Nature,1:309-315(2002)。多種蛋白激酶抑制劑已被用于臨床治療各種疾病，例如癌癥和慢性炎癥性疾病，包括糖尿病和中風。參見Cohen,Eur.J.Biochem.,268:5001-5010(2001)。蛋白激酶是一個大的多樣性酶家族，其催化蛋白磷酸化，并在細胞信號轉導中扮演至關重要的角色。根據靶向的蛋白，蛋白激酶可發揮正向或負向調節作用。蛋白激酶參與特定的信號轉導途徑，其可調節細胞功能，例如，但不限于，代謝、細胞周期進展、細胞吸附、血管功能、凋亡和血管生成。細胞信號轉導的功能異常已與多種疾病關聯，其中最具代表性的是癌癥和糖尿病。通過細胞激酶進行信號轉導的調節以及信號分子與原癌基因和腫瘤抑制基因的關聯已經得到充分記載。類似地，在糖尿病和相關病癥與蛋白激酶水平下調之間的聯系已得到證實。例如，參見Sridhar等人PharmaceuticalResearch,17(11):1345-1353(2000)。病毒感染以及與之相關的病癥也已與蛋白激酶的條件相關聯。Park等人Cell101(7):777-787(2000)。蛋白激酶可根據它們靶向的氨基酸(絲氨酸/蘇氨酸，酪氨酸，賴氨酸，組氨酸)種類被分為幾個大組。例如，酪氨酸激酶包括受體酪氨酸激酶(RTK)如生長因子，以及非受體酪氨酸激酶如src激酶家族。還存在雙特異性蛋白激酶，其同時靶向酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸，例如周期素依賴性激酶(CDK)和有絲分裂原激活蛋白激酶(MAPK)。由于蛋白激酶可調節幾乎所有細胞過程，包括代謝、細胞增殖、細胞分化和細胞存活，它們成為各種疾病狀態的治療干預中有吸引力的靶標。例如，蛋白激酶在其中扮演了關鍵角色的細胞周期控制和血管生成是多種疾病相關的細胞過程，該疾病可以是例如，但不限于，癌癥、炎癥性疾病、血管生成異常和與之相關的疾病、動脈硬化癥、黃斑變性、糖尿病、肥胖和疼痛。蛋白激酶已成為癌癥治療中具有吸引力的靶標。Fabbro等人,Pharmacology&Therapeutics93:79-98(2002)。已有人提出蛋白激酶可通過如下方式參與人惡性腫瘤形成：(1)基因重排(例如，在慢性骨髓性白血病中的BCR-ABL)，(2)可導致組成性激活激酶活性的突變，例如急性骨髓性白血病和胃腸道腫瘤，(3)通過癌基因激活或腫瘤抑制功能的喪失導致激酶活性下調，例如在具有致癌的RAS的癌癥中，(4)由過量表達導致的激酶活性下調，例如EGFR，以及(5)可導致贅生物表型的形成和維持的生長因子的異位表達。Fabbro等人,Pharmacology&Therapeutics93:79-98(2002)。對復雜的蛋白激酶途徑以及各種蛋白激酶和蛋白激酶途徑之間的關系和相互作用的復雜性的闡明突出了開發能作為蛋白激酶調制劑、調節劑或抑制劑對多種激酶或多種激酶途徑具有有益活性的藥劑的重要性。相應地，對于新的激酶調制劑也存在著需求。被稱為mTOR(哺乳動物雷帕霉素靶標)的蛋白(也稱為FRAP、RAFTI或RAPT1)是一種2549-氨基酸Ser/Thr蛋白激酶，已顯示它是調節細胞生長和增殖的mTOR/PI3K/Akt途徑中最關鍵的蛋白之一。Georgakis和YounesExpertRev.AnticancerTher.6(1):131-140(2006)。mTOR存在于兩種絡合物mTORC1和mTORC2中。mTORC1對雷帕霉素類似物(例如坦西莫司或依維莫司)敏感，而大部分mTORC2對雷帕霉素不敏感。許多mTOR抑制劑已進行或正進行癌癥治療的臨床試驗評估。坦西莫司于2007年被批準用于腎細胞癌，而依維莫司在2009年被批準用于對血管內皮增長因子受體抑制劑有進展的腎細胞癌患者。此外，西羅莫司在1999年被批準用于腎移植排斥的預防。這些mTORC1化合物令人感興趣但也較為有限的臨床成功證實了mTOR抑制劑在治療癌癥和移植排斥中的用途，以及同時具有mTORC1和mTORC2抑制劑活性的化合物的更高潛力。本申請第二部分對任意參考文獻的引用和指出不應解釋為承認該參考文獻為本申請的現有技術。專利技術簡述本專利技術提供了具有下式(I)的化合物：及其藥學可接受的鹽、籠形物、溶劑化物、互變異構體、立體異構體和前藥，其中R1-R4如此處定義。本專利技術進一步提供了具有下式(II)的化合物：及其藥學可接受的鹽、籠形物、溶劑化物、互變異構體、立體異構體和前藥，其中R1、R2和R3如此處定義。式(I)和(II)的化合物及其藥學可接受的鹽、籠形物、水合物立體異構體、互變異構體、和前藥(在此成為“雜芳基化合物”)可用于治療或預防癌癥、炎癥性疾病、免疫疾病、神經退行性疾病、糖尿病、肥胖、神經障礙、年齡相關性疾病和心血管疾病以及可通過抑制激酶途徑進行治療或預防的病癥。在一個實施方式中，所述激酶途徑為mTOR/PI3K/Akt途徑。在另一實施方式中，所述激酶途徑為PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、KDR、GSK3α、GSK3β、ATM、ATX、ATR、cFMS和/或DNA-PK途徑。本專利技術進一步提供了包含有效量的雜芳基化合物的組合物以及包含有效量雜芳基化合物和藥學可接受的載體或溶媒的組合物。所述組合物可用于治療或預防癌癥、炎癥性疾病、免疫疾病、神經退行性疾病、糖尿病、肥胖、神經障礙、年齡相關性疾病和心血管疾病以及可通過抑制激酶途徑(在一個實施方式中為mTOR/PI3K/Akt途徑)進行治療或預防的病癥。本專利技術進一步提供了治療或預防癌癥、炎癥性疾病、免疫疾病、神經退行性疾病、糖尿病、肥胖、神經障礙、年齡相關性疾病或心血管疾病以及可通過抑制激酶途徑(在一個實施方式中為mTOR/PI3K/Akt途徑)進行治療或預防的病癥的方法，其包括向需要治療或預防的患者施用有效量的雜芳基化合物。本專利技術還提供了在表達激酶的細胞中抑制所述激酶的方法，其包括將該細胞與有效量的此處所述的雜芳基化合物相接觸。在一個實施方式中，所述激酶為mTOR、DNA-PK或PI3K或其組合。這些實施方式可通過參考下文的專利技術詳述和實施例得到更完全的理解，這些專利技術詳述和實施例意在闡述而非限制實施方式。專利技術詳述定義“烷基”基團指具有1-10個碳原子、通常具有1-8個碳原子或在一些實施方式中具有1-6、1-4或2-6個碳原子的飽和、部分飽和或不飽和直鏈或帶支鏈非環狀烴。代表性的烷基基團包本文檔來自技高網...
【技術保護點】
具有下式的化合物：或其鹽、互變異構體或立體異構體，其中：X為鹵素、B(OR+)2或Sn(R++)3；R2為H、取代或未取代的C1?8烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的雜環基烷基、取代或未取代的芳烷基或取代或未取代的環烷基烷基；R3為H或取代或未取代的C1?8烷基；每一個R+獨立地為氫或取代或未取代的C1?3烷基，或每一個R+與硼原子以及它們連接的原子一起形成環狀硼酸酯；且R++為C1?4烷基。
【技術特征摘要】
2008.10.27 US 61/108,6271.具有下式的化合物：其中：X為鹵素、B(OR+)2或Sn(R++)3；R2為H、未取代的C1-8烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的雜環基烷基或取代或未取代的飽和或部分飽和的環烷基烷基；R3為H或取代或未取代的C1-8烷基；每一個R+獨立地為氫或取代或未取代的C1-3烷基，或每一個R+與硼原子以及它們連接的原子一起形成環狀硼酸酯；且R++為C1-4烷基，其中取代表示被選自如下的取代基所取代：鹵素；烷基；羥基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷氨基；羧基；硝基；氰基；巰基；硫醚；亞胺；亞酰胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰氨基；膦酸根；膦；硫代羰基；磺?；?；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；尿烷；肟；羥胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰...
【專利技術屬性】
技術研發人員：簡·埃爾斯納，洛伊·L·哈瑞斯，布蘭登·李，黛博拉·莫特森，加里克·帕卡德，帕特里克·帕佩，索菲·佩蘭寧科維奇，詹尼弗·里格斯，薩比塔·?？?/a>，約翰·塞派澤，格拉茨埃拉·謝烏林，琳達·泰赫拉尼，余衛明，趙晶晶，詹森·帕尼斯，隆伊·瑪達卡姆提，金柏莉·富特茲，拉瑪·K·娜爾拉，
申請(專利權)人：西格諾藥品有限公司，
類型：發明
國別省市：美國;US
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