一種總蟾毒內酯納米膠束制劑及其制備方法技術

本發明專利技術公開了一種總蟾毒內酯納米膠束及其制備方法。該制劑由治療有效量的總蟾毒內酯、聚乙二醇衍生化磷脂、聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物、凍干支架劑、pH調節劑和NaCl組成。本發明專利技術提供的總蟾毒內酯納米膠束是由兩親性嵌段共聚物在水溶液中自組裝形成的超分子結構，總蟾毒內酯包封于疏水內核中，能夠改善它的溶解性，而親水性外殼能夠避免網狀內皮系統的識別和捕獲，延長膠束系統的體內循環時間，提高藥物的生物利用度，有利于提高制劑的穩定性。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于藥物制劑領域，涉及一種總蟾毒內酯納米膠束及其制備方法，更具體地說，本專利技術涉及一種有助于避免體內的網狀內皮系統吞噬并可以穩定貯存的總蟾毒內酯納米膠束及其制備方法。
技術介紹
華蟾素提取自中藥中華大蟾蜍皮，系采用傳統方法水提醇沉法值得的中藥注射液，華蟾素注射液抗腫瘤療效顯著，但存在有效成分含量低，雜質多，質量及臨床療效不穩定、毒副作用大等嚴重缺陷。經研宄發現，華蟾素注射液中具抗腫瘤活性的總蟾毒內酯類(蟾毒配基類、蟾蜍毒素類)成分含量極低，主要為水溶性吲哚類生物堿(如5-羥色胺、蟾蜍色胺、蟾蜍特尼、蟾蜍硫黃等)類、氨基酸等成分，而大量的內酯類有效成分損失殆盡，目前尚未有生物堿成分有抗腫瘤活性的研宄報道，且臨床研宄認為華蟾素不良反應心律失常、局部靜脈刺激反應、皮膚反應、哮喘、超敏反應等均為水溶性吲哚類生物堿成分的藥理作用所致。因此，提取純化華蟾素的重點在于富集內酯類成分和去除生物堿及其他雜質成分，特別是生物堿成分。對華蟾素提取液進行分離純化，得華蟾素有效部位一一總蟾毒內酯，主要含有蟾毒配基(resibufogenin)、華蟾酥毒基(cinobufagin)、蟾毒靈(bufalin)、蟾毒它靈(Bufotalin)、日蟾毒它靈-3-半辛二酸醋(Gamabufotalin-3-hydrogenSuberate)、蟾餘靈-3- 丁二酰精氨酸酯、華蟾毒精-3- 丁二酰精氨酸酯等內酯類成分。目前市場上中藥注射液普遍存在的諸多問題，開發出工藝先進、質量穩定、療效高、毒副作用少的中藥注射制劑是十分必要的，鑒于總蟾毒內酯具有獨特的技術優勢，我們對華蟾素注射液進行二次深度開發，研制了總蟾毒內酯凍干制劑一一 “注射用華蟾內酯”。聚合物膠束制劑作為藥物載體的開發研宄源于20世紀90年代，它是由兩親性聚合物在水溶液中自發形成的一種自組裝結構。聚合物膠束粒徑一般小于lOOnm，具有載藥量高、載藥范圍廣、穩定性好、體內滯留時間長等特點，可有效地提高藥物的穩定性和生物利用度，減輕不良反應。然而由單一聚合物自組裝形成的膠束由于鏈段數量的限制，通常面臨載藥量低，穩定性差，生物利用度低等問題。近年來出現了大量有關納米膠束的研宄報道，納米膠束是2種或2種以上表面活性劑按一定比例混合而得到的膠束體系，其穩定性高于單組分膠束。與單一膠束比較，包載的藥物及其在納米膠束的藥物穩定性得到很大的提高。通過形成納米膠束，可實現調整膠束的釋放和功能。綜上所述，將總蟾毒內酯制成納米膠束，可達到改善藥物的水溶性，提高藥物的生物利用度，延長藥物作用時間等目的。因此，研宄開發出總蟾毒內酯的新劑型是非常必要的。
技術實現思路
本專利技術所要解決的技術問題是提供一種總蟾毒內酯納米膠束；本專利技術所要解決的另一個技術問題是提供一種總蟾毒內酯納米膠束凍干針劑；本專利技術所要解決的另一個技術問題是提供一種總蟾毒內酯納米膠束及總蟾毒內酯納米膠束凍干針劑的制備方法。為解決上述技術問題，本專利技術所采取的技術方案是:本專利技術首先公開了一種總蟾毒內酯納米膠束，包括以下各組分:總蟾毒內酯、聚乙二醇衍生化磷脂、聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物、凍干支架劑、PH調節劑、NaCl和注射用水。各組分的重量百分含量為:總蟾毒內酯0.01?0.3%，聚乙二醇衍生化磷脂I?15%、聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物I?15%、凍干支架劑5?20%、pH調節劑0.01-0.05%,NaCl0.2-0.4%，余量為注射用水；其中，聚乙二醇衍生化磷脂選自聚乙二醇2000 二硬脂酸磷脂酞乙醇胺、聚乙二醇4000 二棕相酞磷脂酞乙醇胺、聚乙二醇2000 二油酞磷脂酞乙醇胺和聚乙二醇4000磷脂酞乙醇胺；優選聚乙二醇2000 二硬脂酸磷脂酞乙醇胺、聚乙二醇4000 二棕相酞磷脂酞乙醇胺任意一種或兩種。所述聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物選自泊洛沙姆F68、F108、F127、P105、L61、P123、L121。優選泊洛沙姆F68、F108任意一種或兩種或不加入，但加入后可明顯降低膠束粒徑，增加包封率。所述凍干支持劑選自乳糖、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、木糖醇、麥芽糖中的一種或多種。優選為甘露醇、葡萄糖中任意一種或兩種。所述pH值調節劑選自鹽酸、乳酸、氫氧化鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、醋酸、醋酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉中的一種或多種。優選為枸櫞酸和枸櫞酸鈉緩沖液或磷酸鹽緩沖液本專利技術還公開了一種所述總蟾毒內酯納米膠束的制備方法，包括以下步驟:(I)按上述原輔料重量百分比分別稱取總蟾毒內酯、聚乙二醇衍生化磷脂、凍干支架劑、PH調節劑、NaCl和水，備用；(2)將總蟾毒內酯和聚乙二醇衍生化磷脂溶于有機溶劑中，混合分散均勻，減壓除去有機溶劑，得到總蟾毒內酯的聚合物脂膜，其中所述有機溶劑為甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、正己烷、丙酮中的一種或幾種；(3)向所得的聚合物脂膜中加入溶有凍干支架劑和的水溶液，再加入pH調節劑調節pH值為6.0?8.0，水浴加熱進行水化，得到總蟾毒內酯的聚乙二醇衍生化磷脂包載納米膠束溶液；(4)將得到的膠束溶液冷凍干燥，得到總蟾毒內酯納米膠束的凍干制劑。本專利技術所制備的總蟾毒內酯納米膠束粒徑為80-250nm，包封率為50% -90%。本專利技術中所述聚乙二醇衍生化磷脂、氧乙烯-聚氧丙烯聚合物有機溶劑的不同種類及其不同用量對總蟾毒內酯納米膠束平均粒徑、多分散系數(roi)、包封率起重要影響作用。其中，總蟾毒內酯與聚乙二醇2000 二硬脂酸磷脂酞乙醇胺、甘露醇、枸櫞酸和NaCl制備的總蟾毒內酯納米膠束質量評價較好。優選的，總蟾毒內酯0.lmg，聚乙二醇2000 二硬脂酸磷脂酞乙醇胺8mg、泊洛沙姆F6810mg、甘露醇12mg、枸橡酸0.02mg和NaCl0.3mg，無水乙醇與丙酮(體積比1:2)所制得的總蟾毒內酯納米膠束平均粒徑為130.7nm，包封率為85.3%，質量評價最好。因為，總蟾毒內酯納米膠束的粒徑越小、分散系數越小，其制得的凍干粉針劑藥物的靶向性越好；單位投藥量包封率越大，其可作用于腫瘤細胞的藥量越大，效果越好。本專利技術還公開了一種所述總蟾毒內酯納米膠束凍干針劑的制備方法，包括以下步驟:按照所述配比向總蟾毒內酯納米膠束中加入凍干保護劑，冷凍干燥，即得。本專利技術所制得總蟾毒內酯納米膠束凍干針劑用注射用水溶解，以納米粒大小、粒徑分布和包封率做質量評價，復溶后所測得的總蟾毒內酯納米膠束粒徑為80-250nm，包封率為30% -90% ;最優的，復溶后所測得的總蟾毒內酯納米膠束平均粒徑為130.7nm，包封率為85.3%o本專利技術技術方案與現有技術相比，具有以下有益效果:本專利技術總蟾毒內酯納米膠束凍干針劑復溶后所測得的總蟾毒內酯納米膠束粒徑為80-250nm，包封率為30% -90% ;能夠有效提高總蟾毒內酯的腫瘤細胞靶向性，降低毒副作用，同時具有緩釋、延長生物半衰期的作用。【具體實施方式】下面結合具體實施例來進一步描述本專利技術，本專利技術的優點和特點將會隨著描述而更為清楚。但是應理解所述實施例僅是范例性的，不對本專利技術的范圍構成任何限制。本領域技術人員應該理解的是，在不偏離本專利技術的精神和范圍下可以對本專利技術技術方案的細節和形式進行修改或替換，但這些修改或替換均落入本專利技術的保護范圍。實施例1總蟾毒內酯納米膠束的制備將本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種總蟾毒內酯納米膠束，其特征在于，各組分的重量百分含量為：總蟾毒內酯0.01～0.3％，聚乙二醇衍生化磷脂1～15％、聚氧乙烯?聚氧丙烯聚合物1～15％、凍干支架劑5～20％、pH調節劑0.01?0.05％、NaCl0.2?0.4％，余量為注射用水。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：楊賢龍，何勇，吳宗好，
申請(專利權)人：合肥華方醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：安徽;34