式(I)的化合物及其鹽是人干擾素的誘導物，其中R1是正-C1-6烷基或C1-2烷氧基C1-2烷基-，R2是鹵素、OH或C1-3烷基，m是具有4、5、6或7的值的整數，n是具有0、1、2或3的值的整數，且p是具有0、1或2的值的整數。誘導人干擾素的化合物可用于治療多種障礙，例如治療變應性疾病和其它炎性病癥（例如變應性鼻炎和哮喘）、感染性疾病和癌癥，且也可以用作疫苗佐劑。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】吡唑并嘧啶化合物
本專利技術涉及化合物、它們的制備方法、含有它們的組合物，涉及它們在治療各種障礙、尤其是變應性疾病和其它炎性病癥（例如變應性鼻炎和哮喘）、感染性疾病和癌癥中的用途，和作為疫苗佐劑的用途。
技術介紹
脊椎動物常常受到微生物侵入的威脅，并已經進化出免疫防御機制以消除傳染性病原體。在哺乳動物中，這種免疫系統包括包括兩個分枝：先天性免疫和獲得性免疫。宿主防御的第一道防線是由巨噬細胞和樹突細胞介導的先天性免疫系統。獲得性免疫涉及在感染的后期消除病原體并且還能夠產生免疫記憶。因為儲備了大量的具有進行過基因重排的抗原特異性受體的淋巴細胞，獲得性免疫是高度特異性的。在哺乳動物中對產生有效先天性免疫應答而言關鍵是這樣的機制：其引起對作用于細胞以誘導多種效應的干擾素和其它細胞因子的誘導。在人類中，I型干擾素是由染色體9上的基因編碼的有關蛋白的家族，且編碼干擾素α(IFNα)的至少13種亞型和干擾素β(IFNβ)的一種亞型。干擾素最初被描述為能保護細胞免遭病毒性感染的物質(Isaacs&Lindemann,J.VirusInterference.Proc.R.Soc.Lon.Ser.B.Biol.Sci.1957:147,258-267)。重組IFNα是第一種被批準的生物治療劑，并且已經成為病毒性感染和癌癥中的重要治療法。除了對細胞的直接抗病毒活性之外，還已知干擾素是免疫應答的強效調節劑，作用于免疫系統的細胞(Gonzalez-NavajasJ.M.等人NatureReviewsImmunology,2012;2,125-35)。Toll-樣受體(TLR)是在人類中描述的10種模式識別受體的家族(Gay,N.J.等人,Annu.Rev.Biochem.,2007:46,141-165)。TLR主要由先天性免疫細胞表達，其中它們的作用是監測環境的感染跡象，并且，在活化時，動員防御機制以消除入侵病原體。由TLR觸發的早期先天性免疫應答會限制感染的擴散，同時由它們所誘導的促炎細胞因子和趨化因子引起抗原呈遞細胞、B細胞和T細胞的募集和活化。TLR可調節適應性免疫應答的性質，以通過樹突細胞活化和細胞因子釋放而提供適當的保護(AkiraS.等人,Nat.Immunol.,2001:2,675-680)。從不同TLR激動劑所觀察到的應答的特性取決于所活化的細胞類型。TLR7是TLR亞組(TLR3、7、8和9)的成員之一，位于已特化的細胞的胞內體隔室中以檢測非自體核酸。TLR7通過識別ssRNA而在抗毒防御中起到關鍵性作用(DieboldS.S.等人,Science,2004:303,1529-1531；和LundJ.M.等人,PNAS,2004:101,5598-5603)。TLR7在人中具有受限的表達模式，并主要由B細胞和漿細胞樣樹突細胞(pDC)表達，而且較少程度地由單核細胞表達。漿細胞樣DC是淋巴衍生的樹突細胞的獨特群體(0.2-0.8%的外周血單核細胞(PBMC))，它們是主要的產生I型干擾素的細胞，所述細胞響應于病毒性感染而分泌高水平的干擾素-α(IFNα)和干擾素-β(IFNβ)(LiuY-J,Annu.Rev.Immunol.,2005:23,275-306)。能刺激先天性免疫應答(包括通過Toll-樣受體而活化I型干擾素和其它細胞因子)的小分子化合物的施用，可以成為治療或預防人類疾病的重要策略。已經描述了TLR7的小分子激動劑，其可以在動物中和在人中誘導干擾素α(TakedaK.等人,Annu.Rev.Immunol.,2003:21,335-76)。TLR7激動劑包括咪唑并喹啉化合物諸如咪喹莫特和瑞喹莫德、氧代腺嘌呤類似物以及核苷類似物諸如洛索立賓和7-硫雜-8-氧代鳥苷，長期以來已知它們會誘導干擾素α(Czarniecki.M.,J.Med,Chem.,2008:51,6621-6626;HedayatM.等人,MedicinalResearchReviews,2012:32,294-325)。這類免疫調節策略具有鑒別可用于治療變應性疾病(MoisanJ.等人,Am.J.Physiol.LungCellMol.Physiol.,2006:290,L987-995)、病毒性感染(HorcroftN.J.等人,J.Antimicrob.Chemther,2012:67,789-801)、癌癥(KriegA.,Curr.Oncol.Rep.,2004:6(2),88-95)、其它炎性病癥諸如應激性腸病(Rakoff-NahoumS.,Cell.,2004,23,118(2):229-41)和作為疫苗佐劑(Persing等人.TrendsMicrobiol.2002:10(10Suppl),S32-7)的化合物的潛力。更具體地，變應性疾病與針對變應原的Th2-偏倚性免疫應答相關。Th2應答與IgE水平升高相關，所述IgE通過它對肥大細胞的作用而促進針對變應原的超敏反應，從而導致在例如哮喘和變應性鼻炎中可見的癥狀。在健康個體中，對變應原的免疫應答與混合的Th2/Th1和調節性T細胞應答更平衡。已經證明TLR7配體會在體外減少Th2細胞因子并增加Th1細胞因子釋放，而且在體內變應性肺模型中改善Th2-型炎癥應答(DuechsM.J.,PulmonaryPharmacology&Therapeutics,2011:24,203-214;FiliL.等人,J.All.Clin.Immunol.,2006:118,511-517;Tao等人,Chin.Med.J.,2006:119,640-648;VanL.P.Eur.J.Immunol.,2011:41,1992-1999)。因此，TLR7配體具有重新平衡在變應個體內所見的免疫應答并導致疾病改變的潛力。使用TLR7激動劑的最近臨床研究已經證實了TLR7的重復鼻內刺激會在具有變應性鼻炎和變應性哮喘的患者中產生針對變應原的應答性的持續下降(GreiffL.RespiratoryResearch,2012:13,53;LeakerB.R.等人,Am.J.Respir.Crit.CareMed.,2012:185,A4184)。在人干擾素IFNα的新穎小分子誘導物的尋找中，已經開發出了表征小分子(不論機制)的測定策略(其基于用化合物對原代人供體細胞或全血的刺激)，并且在本文中公開。
技術實現思路
在第一方面，本專利技術涉及式(I)的化合物及其鹽：其中：R1是正-C1-6烷基或C1-2烷氧基C1-2烷基-；R2是鹵素、羥基或C1-3烷基；m是具有4-7的值的整數；n是具有0-3的值的整數；p是具有0-2的值的整數。本專利技術的某些化合物已經被證實是人干擾素的誘導物，且與人干擾素的已知誘導物相比可能具有合乎需要的開發性特性（developabilityprofile）。另外，本專利技術的某些化合物也可以表現出相對于TNFα而言對IFNα的選擇性。誘導人干擾素的化合物可用于治療多種障礙，例如治療變應性疾病和其它炎性病癥，例如變應性鼻炎和哮喘，治療感染性疾病和癌癥。因此，本專利技術進一步涉及藥物組合物，其包含式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽。本專利技術進一步涉及使用式(I)的本文檔來自技高網...
【技術保護點】
式(I)的化合物或其鹽：其中：R1是正?C3?6烷基或C1?2烷氧基C1?2烷基?；每個R2獨立地代表鹵素、OH或C1?3烷基；m是具有4、5、6或7的值的整數；n是具有0、1、2或3的值的整數；p是具有0、1或2的值的整數。
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2012.08.24 US 61/692，853;2013.03.07 US 61/774，0941.式(I)的化合物或其鹽：其中：R1是正-C3-6烷基或C1-2烷氧基C1-2烷基-；每個R2獨立地代表鹵素、OH或C1-3烷基；m是具有4、5、6或7的值的整數；n是具有0、1、2或3的值的整數；p是具有0、1或2的值的整數。2.根據權利要求1所述的化合物或其鹽，其中R1是正丁基。3.根據權利要求1所述的化合物或其鹽，其中R1是2-甲氧基乙基。4.根據權利要求1-3中的任一項所述的化合物或其鹽，其中m是具有5或6的值的整數。5.根據權利要求1-3中的任一項所述的化合物或其鹽，其中n是1。6.根據權利要求1-3中的任一項所述的化合物或其鹽，其中n是2。7.根據權利要求1-3中的任一項所述的化合物或其鹽，其中p是0或1。8.根據權利要求1-3中的任一項所述的化合物或其鹽，其中每個R2獨立地代表鹵素或OH。9.根據權利要求8所述的化合物或其鹽，其中每個R2獨立地代表F或OH。10.選自以下的根據權利要求1所述的化合物或其鹽：5-丁基-3-(6-(哌啶-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；5-(2-甲氧基乙基)-3-(6-(哌啶-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；5-丁基-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；5-(2-甲氧基乙基)-3-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；5-丁基-3-(5-(哌啶-1-基)戊基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；5-丁基-3-(5-(吡咯烷-1-基)戊基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；5-丁基-3-(7-(哌啶-1-基)庚基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；5-丁基-3-(7-(吡咯烷-1-基)庚基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；3-(6-(氮雜環庚烷-1-基)己基)-5-丁基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；3-(5-(氮雜環庚烷-1-基)戊基)-5-丁基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；(S)-5-丁基-3-(6-(3-氟吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；(S)-5-丁基-3-(5-(3-氟吡咯烷-1-基)戊基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺；(R)-5-丁基-3-(6-(3-氟吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[4...
【專利技術屬性】
技術研發人員：DM科，SA史密斯，
申請(專利權)人：葛蘭素史克有限責任公司，
類型：發明
國別省市：美國;US
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