紫杉烷類藥物的溫敏緩釋藥物組合物制造技術

本發明專利技術涉及紫杉烷類藥物的溫敏緩釋藥物組合物。具體地說，本發明專利技術一方面涉及一種藥物組合物，其中包含：紫杉烷類藥物、殼聚糖、β-甘油磷酸鈉、乙醇和水。進一步地，本發明專利技術涉及制備該藥物組合物的方法。本發明專利技術藥物組合物可用于制備抗癌的藥物；特別是該抗癌藥物可通過定位注射途徑用于惡性腫瘤的治療或手術后防止復發，并可與放射、中藥聯合使用。

【技術實現步驟摘要】
紫杉烷類藥物的溫敏緩釋藥物組合物
本專利技術屬于醫藥
，具體涉及一種用于腫瘤/癌癥治療用藥物組合物，特別涉及一種含紫杉烷類藥物成分的緩釋溫敏藥物組合物。本專利技術組合物可通過瘤內注射、瘤周注射等局部定位注射方式給藥用于多種腫瘤的治療，特別是對于那些藥物毒性大或無法用常規化療、放射治療的腫瘤，可通過定位后在腫瘤局部注射給藥、增加藥物濃度提高療效、減少全身毒性。
技術介紹
癌癥是由控制細胞生長增殖機制失常而引起的疾病。癌細胞除了可以無限增殖外，還會局部侵入周遭正常組織甚至經由體內循環系統或淋巴系統轉移到身體其他部分。據世界衛生組織(WorldHealthOrganization，WHO)統計，癌癥是嚴重危害人類生命健康的重大疾病之一，導致全球大約13%的疾病死亡。腫瘤的治療手段主要包括手術治療，放射性治療和化學治療三種。其中，化療一直占據著主要的地位。近十余年，抗惡性腫瘤的化療藥物中，紫杉烷類化合物是最有潛力的藥物之一。紫杉烷類藥物的細胞毒作用是通過抑制微管解聚從而防止細胞分化，而大量實驗說明微管是抗癌研究中的一個重要靶點。其中的代表性藥物紫杉醇和多烯紫杉醇，在臨床上是卵巢癌和乳腺癌的一線用藥，并且可以與順鉑聯合用藥用于治療非小細胞肺癌，此外在荷爾蒙抵抗的前列腺癌治療中也表現出重要的作用。不同紫杉烷藥物之間雖然結構，微管結合能力和藥代動力學特征不同，但是卻有著類似的副作用，例如劑量依賴的免疫抑制作用，隨之而來的就是神經毒，黏膜炎，脫發和胃腸道反應。并且由于紫杉烷類藥物在水中溶解度較低，所以市售該類藥物的注射劑中多采用非離子表面活性劑進行增溶，比如在紫杉醇注射液中利用聚氧乙基代蓖麻油增溶，而多烯紫杉醇注射液中利用吐溫80增溶等等，而這些溶劑通常會導致超敏反應，帶來病人的極大痛苦。在對生活品質要求越來越高的今天，如何提高癌癥病人的用藥順應性、降低毒副作用、提高療效、減少化療次數等，已成為藥劑學研究的重要內容。緩釋溫敏凝膠注射劑，作為一種具有獨特生理學和藥劑學特性的新型給藥系統，具有溫度敏感的形態變化、緩控釋藥物等理想性能。它具有以下特點(1)可以隨周圍環境溫度變化而調整藥物在體內的狀態(如釋放、滯留等)以適應病情及時有效治療；(2)可局部給藥，且能較長時間地和用藥部位緊密接觸，有較好的生物黏附性，從而提高生物利用度；(3)三維網狀結構高度親水，可將所載的藥物束縛于其中或者間隙中，控制藥物釋放；(4)組織相容性好，使用方便，等等。配合當前飛速發展的臨床影像學技術，在癌癥藥物的靶向、定位甚至定時遞送中，可以發揮重要的作用。在腫瘤的治療尤其是一些固體瘤的治療中，定向給藥技術包括動脈栓塞技術、瘤內給藥技術等的應用越來越多，利用該技術與適當的新型制劑遞藥系統相結合，可以實現給藥、定位、停留、釋放、維持等多種狀態，有利于腫瘤的治療。殼聚糖(chitosan)是天然陽離子多糖，具有良好生物相容性、可生物降解性、來源豐富等特點，已廣泛用于藥物載體和生物醫學領域，而且殼聚糖/β-甘油磷酸鈉(β-glycerophosphate，GP，在本專利技術中亦可稱為甘油磷酸鈉)水凝膠具有溫敏性，該體系中的β-甘油磷酸鹽也是公認的無毒的生物相容性物質。殼聚糖/GP可以混合成一種良好的注射用支持系統。殼聚糖與GP的混合液在室溫與低溫狀態下為液體狀態，在人體的生理溫度狀態與人體的pH環境下，該混合液就會變成凝膠。近年許多關于殼聚糖/GP水凝膠支持系統的研究，并大大發展該水凝膠系統在給藥系統上的應用。殼聚糖是甲殼素的脫乙酰衍生物，具有良好的生物降解性和生物相容性，同時殼聚糖具有生物黏附性能，可起到控制藥物釋放的作用，具有獨特的性質，因此被廣泛地應用于藥物載體的研究中。然而以上述緩釋溫敏凝膠特別是以殼聚糖/甘油磷酸鈉為基質制備的緩釋溫敏凝膠作為藥物投遞系統在紫杉烷類藥物方面的應用仍是本領域技術人員所期待的。
技術實現思路
本專利技術所要解決的技術問題之一是，提供一種以緩釋溫敏凝膠作為藥物投遞系統的紫杉烷類藥物組合物，該組合物具有至少一個下列方面的優點：可用于定位給藥(瘤內注射、瘤周注射等)、提高藥效、減少給藥次數、降低毒副作用、提高癌癥病人的生活質量、貯藏使用便利(例如在遇高溫膠凝后再回復到低溫處時又可以以較快的速度轉變成流動性良好的液態)。本專利技術人發現具有特定配方的紫杉烷類藥物的溫敏緩釋藥物組合物具有上述一個或多個方面的優點，并且可實現上述一個或多個方面的目的。本專利技術基于此發現而得以完成。為此，本專利技術第一方面提供了一種藥物組合物，其中包含：紫杉烷類藥物、殼聚糖、β-甘油磷酸鈉、乙醇和水。根據本專利技術第一方面的藥物組合物，其在低于或等于28℃的溫度處放置1小時后呈可流動的液體。根據本專利技術第一方面的藥物組合物，其在5～28℃的溫度處放置1小時后呈可流動的液體。術語“可流動的液體”是指根據本專利技術流動性測定法測定并判斷為可以流動的液體。根據本專利技術第一方面的藥物組合物，其在高于或等于33℃的溫度處放置30min后呈不可流動的半固體水凝膠。根據本專利技術第一方面的藥物組合物，其在33～42℃的溫度處放置30min后呈不可流動的半固體水凝膠。術語“不可流動的半固體水凝膠”是指根據本專利技術流動性測定法測定并判斷為不可流動的半固體水凝膠。一般而言，本專利技術各種組合物在室溫下例如在20±2℃的溫度處放置足夠長時間例如2小時以上或者例如5小時以上或者例如10小時以上或者更長例如24小時以上時，它們均可變化成可流動的液體。從而，在本專利技術中，流動性測定法是這樣測定的：(a)取適量測試物(例如本專利技術所述藥物組合物，其可以是呈可流動的液體形式，亦可以是呈不可流動的半固體水凝膠形式)，使其在20±2℃的溫度處放置適時(例如2小時以上或者例如5小時以上或者例如10小時以上或者更長例如24小時以上)以使其液化成呈可流動的液體；(b)取該呈可流動的液體的測試物1g，置于10ml的具塞刻度試管底部(約占據1ml體積)，試管刻度自試管底向開口方向標注；(c)將試管密塞，在規定的溫度處靜置適時以使該測試物呈現其在此溫度下穩定的物理狀態；(d)接著將試管倒置，靜置適時，肉眼觀察測試物主體分部(即有50%以上量的測試物，可以容易的通過目測確定)是否沿著試管壁下流以判斷是否可流動：(d1)如果測試物主體分部至少下流到5ml刻度線時，則認為該測試物在步驟(c)所述規定溫度處呈可流動的液體；(d2)如果測試物主體分部至少下流不超過2ml刻度線時，則認為該測試物在步驟(c)所述規定溫度處呈不可流動的半固體水凝膠。根據本專利技術第一方面的藥物組合物，其在用本專利技術流動性測定法時，在步驟(c)中，使密塞的試管在低于或等于28℃的溫度處放置1小時，特別是在5～28℃的溫度處放置1小時，然后再執行后續步驟并觀察。一般而言，具有本專利技術特征的藥物組合物如此測試后表明是可流動的液體。根據本專利技術第一方面的藥物組合物，其在用本專利技術流動性測定法時，在步驟(c)中，使密塞的試管在高于或等于33℃的溫度處放置30min，特別是在33～42℃的溫度處放置30min，然后再執行后續步驟并觀察。一般而言，具有本專利技術特征的藥物組合物如此測試后表明是不可流動的半固體水凝膠。根據本專利技術上述流動性測定法，其簡單地修改后還可以測定本專利技術藥物組合物在規定溫本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種藥物組合物，其中包含：紫杉烷類藥物、殼聚糖、β?甘油磷酸鈉、乙醇和水。

【技術特征摘要】
1.一種藥物組合物，其組成為：0.05~0.75%的紫杉烷類藥物、0.75-4%的殼聚糖、3-18%的β-甘油磷酸鈉、0.75-7.5%乙醇、有機酸或其鹽、和平衡量的水；所述有機酸選自枸櫞酸或酒石酸，所述有機酸或其鹽與所述β-甘油磷酸鈉的摩爾比為0.5~2：100。2.根據權利要求1的藥物組合物，其在5~28℃的溫度處放置1小時后呈可流動的液體。3.根據權利要求1的藥物組合物，其在33~42℃的溫度處放置30min后呈不可流動的半固體水凝膠。4.根據權利要求1的藥物組合物，其在37℃溫度下具有5~60min的膠凝時間。5.根據權利要求1的藥物組合物，其在20℃溫度下具有10~60min的解凝時間。6.根據權利要求1的藥物組合物，其中所述的紫杉烷類藥物選自：紫杉醇、多烯紫杉醇、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫...

【專利技術屬性】
技術研發人員：陳西敬，王子厚，李萃云，李大魁，唐偉松，曲昌海，馮鳳儀，趙娣，梅丹，
申請(專利權)人：王子厚，
類型：發明
國別省市：北京;11