一種通過脫除三苯甲基保護基制備沙坦類藥物的方法技術

本發(fā)明專利技術公開了一種通過脫除三苯甲基保護基制備沙坦類藥物的方法，包括：在不溶性弱酸的催化下，沙坦類藥物前體與甲醇發(fā)生脫保護反應，反應完全后經(jīng)過后處理得到所述的沙坦類藥物。該方法成本較低，副產(chǎn)物少，得到的產(chǎn)物質(zhì)量高，并且后處理較為簡單，同時，可以采用蒙脫土作為不溶性弱酸，成本很低，便于工業(yè)化生產(chǎn)。

【技術實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術屬于藥物合成領域，涉及脫除沙坦類藥物中三苯甲基保護基的方法，具體地說是涉及一種脫除沙坦類藥物中四氮唑上的三苯甲基保護基的新方法。
技術介紹
腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的不適當激活在一些重要的疾病如高血壓、心力衰竭、動脈粥樣硬化、糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中起核心作用，人們對這一發(fā)病機制的認識在不斷加強。沙坦類藥物是一種高效低毒的血管緊張素Ⅱ受體AT1拮抗劑(ARB)，在臨床上的應用越來越廣泛。在治療高血壓病的各類藥物中，ARB已成為應用比例上升最快的藥物之一，其重要原因是該類藥物的有效性和良好的安全性。目前沙坦類抗高血壓藥物主要包括伊貝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奧美沙坦、纈沙坦、絡沙坦等，其化學結構如下：此類藥物都具有一個共同結構特征，即都具有四氮唑環(huán)結構。四氮唑環(huán)在沙坦類藥物的治病機理上起著關鍵作用。在合成此類藥物的過程中，四氮唑環(huán)上的含氫的氮原子在化學反應時由于其活潑性，往往會發(fā)生一些的副反應，造成雜質(zhì)增多，收率下降。為了避免上述缺點，化學上通常先在四氮唑環(huán)上的含氫氮原子上進行化學基團保護。三苯甲基是常用的一種保護基，它能有效地保護四氮唑環(huán)上的含氫氮原子在化學合成中不受影響，在其它必要的反應結束后，最后再脫除這個保護基。具體的反應形式如下：如果底物是結構簡單的芳基四氮唑，在脫除三苯甲基的水解過程中，不會發(fā)生其他途徑的副反應因而能夠得到很純的水解產(chǎn)物，但是對于結構復雜的底物，會在水解過程中產(chǎn)生各種各樣的雜質(zhì)。例如：O-乙基取代的坎地沙坦水解時會使得乙基遷移至四氮唑上，這不僅導致得到產(chǎn)物不純且難以純化，雜質(zhì)的含量難以有效地進行控制，而且還造成原料損失，總產(chǎn)率降低。傳統(tǒng)的脫除三苯甲基保護基的方法是使用帶有少量水和HCl的甲醇，得到的產(chǎn)物中雜質(zhì)鑒別項非常高。以US?2008/114045或CN?10148137?A為例，該中國專利在低級醇中加有乙酰氯，該方法容易產(chǎn)生HCl。在CN1970554A中使用水/有機溶劑反應體系，并加入一定量的HCl、TFA或者乙酸。CZ?299265,WO?2009?157001采用了氫化的方法，WO2006?134078采用了氫轉移的方法，但是生產(chǎn)成本很高。很多公司都努力去尋找其他的酸來脫除三苯甲基保護基，例如甲酸(WO?2011?92666)、甲基磺酸、三氟乙酸、或者吡啶和TsOH的緩沖體系(WO?2005?37821)或者甲酸的甲醇/二氯甲烷溶液(WO?2005?51928)，但是所有的方法都沒有給出令人滿意的結果。另外一種專利中使用的脫除三苯甲基保護基的方法是僅在質(zhì)子溶劑中煮沸。WO?2005?21535通過將底物在甲醇中煮沸7小時脫除三苯甲基保護基。在Tetrahedron?66,5402(2010)中底物在甲醇中煮沸10小時脫除三苯甲基保護基，反應結束后必須采用柱層析才能得到足夠純的產(chǎn)物。WO2006?76710使用了水/甲苯兩相體系。WO?2007?94015在乙醇中于25-30℃攪拌8小時，WO2007?48361通過混合水和與水互溶或者部分互溶的體系，例如水/丙酮、水/丁酮或水/乙腈，但是所有的方法都需要在相對較高的溫度下長時間進行反應，并且也有雜質(zhì)產(chǎn)生。在發(fā)現(xiàn)路易斯酸可以較好的促進該水解反應后，對產(chǎn)品的質(zhì)量的改進才獲得了較大的進步。例如在反應混合物中，坎地沙坦和坎地沙坦西酯的氧化物雜質(zhì)量減少了1/3，檢測出的含量只有1-2％之間。該方法在相應的專利中進行了保護，WO?2007?42161在甲醇/非極性溶劑中采用氯化鋅，WO?2007?74399在醇中采用氯化鋅，WO?2008?12371在二氯甲烷中采用氯化鋅。WO?2008?12372保護了在二氯甲烷中使用一般路易斯酸的方法，實際上使用的是氯化鋅、三氟化硼乙醚絡合物、氯化錫或三氟甲磺酸鋅。WO2008?129077保護了在二氯甲烷和甲醇中使用氯化錫的方法，WO?2011?80684采用了在甲醇中使用碘的方法。WO?2007?94015公開了在甲醇或者乙醇中采用弱硼酸作為催化劑的方法，當使用甲醇時，反應完成后蒸去甲醇，同時硼酸以三甲基硼的形式被移除。但是反應體系需要煮沸8小時，反應時間太長難以避免雜質(zhì)的生成。印度化學家發(fā)現(xiàn)了三苯甲基唑不同尋常的化學特性，它們并不如所有人想象的那樣在堿性條件下穩(wěn)定，而是能夠在例如氫氧化鈉的稀溶液中被水解(Chem?Pharm?Bull?56,383(2008))，但是該方法不具有實際的應用價值。此外，武田制藥已經(jīng)在1996年申請了專利(US?5578733)，該專利在甲醇/二氯甲烷混合液中加入碳酸氫鈉進行水解，但是產(chǎn)率并不理想。從分析已知的工藝我們可以看到，現(xiàn)有的方法都有著一定的缺陷，得到的產(chǎn)品純度都不高，并且產(chǎn)率不夠理想。
技術實現(xiàn)思路
本專利技術所要解決的技術問題是提供一種通過脫除三苯甲基保護基制備沙坦類藥物的方法，該方法成本低，副反應少，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。一種通過脫除三苯甲基保護基制備沙坦類藥物的方法，包括：在不溶性弱酸的催化下，沙坦類藥物前體與甲醇發(fā)生脫保護反應，反應完全后經(jīng)過后處理得到所述的沙坦類藥物。所述的沙坦類藥物前體指的是沙坦類藥物的四氮唑環(huán)上連接有三苯甲基保護基的中間體。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，如果使用極性非質(zhì)子溶劑和甲醇的混合物進行反應，此時采用不溶性弱酸(酸式的鋁硅酸鹽蒙脫土)作為催化劑就足夠了。在該條件下，反應溫度能夠更低，并且反應時間也較快，并且得到的產(chǎn)品質(zhì)量非常高，分解形成的雜質(zhì)含量非常低。作為優(yōu)選，所述的不溶性弱酸選自稀土類硅鋁酸鹽、硅藻土類固體酸和粘陶土類固體酸中的至少一種。作為進一步的優(yōu)選，所述的不溶性弱酸選自蒙脫土、顆粒白土、硅藻土、膨潤土和硅膠中的至少一種。作為另外的優(yōu)選，所述的不溶性弱酸為人工沸石或雜多酸。其中，人工沸石例如可以采用H-ZSM-1，但是人工合成的沸石價格一般較貴，理想的催化劑還是可商業(yè)化的蒙脫土或者斑脫土，這些物質(zhì)具有資源豐富，價格便宜。作為優(yōu)選，所述的脫保護反應在甲醇和極性非質(zhì)子溶劑中進行。作為優(yōu)選，所述的極性非質(zhì)子溶劑選自甲苯、氯仿、低級酯類(例如乙酸乙酯)、二氯甲烷和乙腈中的至少一種。作為最優(yōu)選，反應溶劑為二氯甲烷。一般選擇溶解度高，沸點合適和利于操作的溶劑來進行反應。當反應溫度為混合物的沸點溫度時，在優(yōu)選的甲醇/二氯甲烷混合溶劑中，本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】
一種通過脫除三苯甲基保護基制備沙坦類藥物的方法，其特征在于，包括：在不溶性弱酸的催化下，沙坦類藥物前體與甲醇發(fā)生脫保護反應，反應完全后經(jīng)過后處理得到所述的沙坦類藥物。

【技術特征摘要】
1.一種通過脫除三苯甲基保護基制備沙坦類藥物的方法，其特征在
于，包括：在不溶性弱酸的催化下，沙坦類藥物前體與甲醇發(fā)生脫保護反
應，反應完全后經(jīng)過后處理得到所述的沙坦類藥物。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的不溶性弱酸選
自稀土類硅鋁酸鹽、硅藻土類固體酸和粘陶土類固體酸中的至少一種。
3.根據(jù)權利要求2所述的方法，其特征在于，所述的不溶性弱酸選
自蒙脫土、顆粒白土、硅藻土、膨潤土和硅膠中的至少一種。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的不溶性弱酸為
人工沸石或雜多酸。
5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的脫保護反應在
甲醇和極性非質(zhì)子溶劑中進行。
6.根據(jù)權利要求5所述的方法，其...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：亞羅米爾·托曼，姚成志，陳為人，鮑繼勝，劉雄，支浩西，廖騰火生，
申請(專利權)人：浙江美諾華藥物化學有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：浙江;33