藥物組合物制造技術

本發明專利技術提供一種用于口服施用的包含活性炭顆粒的藥物組合物。所述藥物組合物可以用于治療胃腸瘺。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】本申請要求2012年9月21日提交的歐洲專利申請號12185339.4的權益，其通過引用完整地結合于此。本專利技術涉及包含活性炭顆粒的藥物組合物。所述藥物組合物可以用于口服施用。所述藥物組合物可以用于胃腸(GI)功能障礙和/或GI道的疾病或功能不良等，例如瘺[例如胃腸瘺(例如小腸下部的瘺、大腸瘺、肛門直腸瘺)]、腸易激疾病(Irritable?Bowel?disease)IBD[潰瘍性結腸炎(Ulcerative?Colitis)或克羅恩病(Crohn’s?disease)、腸易激綜合征(Irritable?Bowel?Syndrome，IBS)]的治療；或用于中毒(例如醇中毒)的治療；或用于降低或消除當藥物組合物或其代謝物(例如抗生素、伊立替康或其代謝物SN38等)在下部回腸、結腸或盲腸中存在或累積時導致的這些藥物組合物的副作用的治療。背景瘺是通常不相連的身體器官或脈管之間的異常管道或連接。瘺(fistulas或fistulae)可以在身體的很多部分形成。肛門瘺和直腸瘺是在患病者的直腸和腸、或其它內部器官之間，或在患病者的直腸和靠近患者的肛門的外部皮膚之間形成管的病況。例如，位于肛門中高位的瘺(高位肛瘺)可以與尿道連接，并且在女性中，位于肛門中低位的瘺(低位肛瘺)可以進入陰道中。除了顯著的疼痛外，直腸和肛門瘺通常變為感染和積累的膿液。此外，此種瘺可以讓糞便物從直腸泄漏。瘺可以由于疾病或感染而形成。例如，如果患病者的肛腺被阻塞，由此形成膿腫，所述膿腫從直腸穿透到肛門區域內的皮膚表面，則可能發生肛瘺。導致刺激的物質(例如，在直腸中)的局部積累可以加速瘺的生長，并且可以維持瘺本身。肛門和直腸瘺可以通過手術操作治療。然而，此種操作可能是不合乎需要的。外科手術與藥物治療相比通常相對昂貴，并且對患者通常是較不方便和較不優選的。此外，手術操作以治療瘺的一個潛在的副作用是患者將在手術后多年中發生肛門失禁的可能性增加。活性炭已經被提出在直腸和肛門瘺的治療中使用。然而，針對這一目的，存在很多與活性炭的使用有關的問題。活性炭典型地作為具有高表面積的極細粉末提供。因為粉末顆粒的細小尺度意味著活性炭傾向于使其緊鄰的環境被活性炭的細粉塵污染，因此存在與處理此類粉末相關的問題。為了緩解一些處理問題，活性炭之前已經制備用于口服施用。然而，口服施用的活性炭必須在到達受影響的區域之前通過患者的一部分消化系統，并且在完成這些期間，大(并且也是不可預測的)比例的碳將會吸附多種化學物質并且喪失其活性，或者以其他方式喪失其活性，這取決于多種因素如腸中食物的量、患者間差異和日間差異。通過增加口服施用的活性炭的劑量，可以增加以活性狀態到達直腸的碳的比例。然而，活性炭在通過患者的消化系統時吸收很多必需的化學物質和營養物質；在很長一段時期內大口服劑量的活性炭的長期施用因此是不合乎需要的。活性炭還被涂覆或以其他方式配制，以允許其在口服時通過患者的部分消化系統。例如，US?5,554,370公開了用于活性炭的口服施用的膠囊。然而，難以制備準確地溶解從而在受影響的區域釋放活性炭的包衣。此外，根據所使用的材料，包衣或包封本身可以降低或消除碳的活性(例如，由于包衣/制劑的組件被活性炭吸附，碳可以非常快地喪失其活性)，并且從而可能降低此類有包衣的顆粒的有效性。歐洲專利申請號EP11183665.6，以及要求其優先權的申請，描述了適用于以干劑施用活性炭的活性炭的制劑。本公開提供一種用于口服施用的活性炭組合物，所述活性炭組合物在口服施用后保持吸附(藥物)活性直到其達到作用部位(例如小腸或大腸、肛門或直腸)，和/或所述活性炭組合物最小化或避免在所述組合物通過患者的胃等到達作用部位時必需的化學物質和營養物質被活性炭吸附。因此，根據本專利技術提供一種組合物(例如藥物組合物)，所述組合物包含：(a)包含活性炭的核心(例如活性炭作為唯一的活性藥物成分)；(b)環繞(例如，包圍)所述核心的第一(例如，內)層，所述第一層包含不溶的半透性材料；以及(c)環繞(例如，包圍)所述第一層的第二(例如，外)層，所述第二層在預定的pH迅速分解(例如，溶解)(例如，在pH?5至pH?7迅速分解(溶解)的層，例如，在pH?5迅速分解(例如，溶解)的層，在pH≥5.5迅速分解(溶解)的層，在pH?7下溶解的層等)。應該理解的是，環繞(例如，包圍)所述第一層、在預定的pH迅速分解(例如，溶解)的第二(例如，外)層不在其他pH(在GI道中遇到的其他pH)迅速分解(例如，溶解)。根據本專利技術，在另一個方面中，提供一種組合物，所述組合物包含：(a)包含活性炭的核心；(b)環繞所述核心的第一層，所述第一層包含不溶的半透性材料；以及(c)環繞(例如，包圍)所述第一層的第二(例如，外)層，所述第二層在胃腸道中的預定位置(例如，小腸下部、結腸等)溶解。除非另外定義，在本文中所使用的所有技術與科學術語具有與本專利技術所屬領域的普通技術人員通常理解的相同的含義。盡管與在本文中所描述的那些類似或等同的方法和材料可以用于實施或測試本專利技術，下面描述適合的方法和材料。在本文中提到的所有出版物、專利申請、專利、和其他參考文獻通過引用整體結合。在相抵觸的情況下，將會以本說明書(包括定義)為準。此外，材料、方法、和實例僅是說明性的而且并非意圖是限制性的。根據以下詳細描述、以及根據權利要求，本專利技術的其它特點和優點將會是顯而易見的。以下更詳細地討論在本文中所描述的新型組合物的組分。(b)環繞核心的第一層，所述第一層包含不溶的半透性材料：第一(例如，內)層可以包含不溶的半透膜。在本文中、術語“半透性”意指所述材料(層)允許分子和離子通過半透性材料(層)向核心(例如，逐漸)擴散并且與活性炭接觸，和/或允許所選擇的分子和離子通過半透性材料(層)向核心(例如，逐漸)擴散并且與活性炭接觸。分子和離子(例如，所選擇的)可以是在腸(例如，結腸和/或直腸)中引起刺激的材料(例如，毒素或局部刺激物)。分子/離子(例如，所選擇的)可以是由身體產生的分子/離子。分子和離子(例如，所選擇的)可以是引起、維持、促進或加劇瘺的物質。第一(例如，內)層可以包含這樣的材料(半透膜)，其允許分子和離子通過半透性材料(層)向核心(例如，逐漸)擴散并且與活性炭接觸。優選地，(不溶的半透性)材料基本上不使活性炭失活。應該理解的是，可以基于被活性炭吸附(本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種組合物，所述組合物包含：(a)包含活性炭的核心；(b)環繞所述核心的第一層，所述第一層包含不溶的半透性材料；以及(c)環繞所述第一層的第二層，所述第二層在預定的pH溶解。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2012.09.21 EP 12185339.4;2013.03.25 EP 13160799.61.一種組合物，所述組合物包含：
(a)包含活性炭的核心；
(b)環繞所述核心的第一層，所述第一層包含不溶的半透性材料；以
及
(c)環繞所述第一層的第二層，所述第二層在預定的pH溶解。
2.一種組合物，所述組合物包含：
(a)包含活性炭的核心；
(b)環繞所述核心的第一層，所述第一層包含不溶的半透性材料；以
及
(c)環繞所述第一層的第二層，所述第二層在胃腸道中的預定位置溶
解。
3.根據權利要求1或2所述的組合物，其中所述核心是活性炭。
4.根據權利要求1、2或3所述的組合物，其中所述活性炭是砂磨的
或去毛刺的。
5.根據任一項前述權利要求所述的組合物，其中所述活性炭具有
0.02至5.0mm的粒度，例如0.6至1.2mm的粒度。
6.根據任一項前述權利要求所述的組合物，其中所述不溶的半透性
材料包含下列各項中的一種或多種：乙基纖維素、單硬脂酸甘油酯、乙酸
丁酸纖維素、二聚乳酸、聚氯乙烯、和聚(甲基)丙烯酸酯聚合物如
RL?100、RL?PO、RL?30D、
RL?12.5、RS?100、RS?PO、
RS?30D、RS?12.5、NE?30D、
NE?40D。
7.根據任一項前述權利要求所述的組合物，其中所述第一層還包含
水溶性材料。
8.根據任一項前述權利要求所述的組合物，其中所述第一層還包含
水溶性材料，所述水溶性材料包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
9.根據任一項前述權利要求所述的組合物，其中所述水溶性材料與

\t所述不溶的半透性材料混合。
10.根據任一項前述權利要求所述的組合物，其中所述水溶性材料包
含所述不溶的半透性材料的量的0.1至30重量％，例如所述不溶的半透
性材料的量的2至25重量％。
11.根據任一項前述權利要求所述的組合物，其中所述第一層允許分
子通過所述半透膜向所述核心逐漸擴散以與所述活性炭接觸。
12.根據任一項前述權利要求所述的組合物，其中所述第二層包含在
pH?5至pH?7溶解的材料。
13.根據任一項前述權利要求所述的組合物，其中所述第二層是腸溶
層，所述腸溶層包含在pH?1至4.9保持基本完整但是在pH?5至7迅速分
解的材料。
14.根據任一項前述權利要求所述的組合物，其中所述第二層包含對
pH敏感的聚合物。
15.根據任一項前述權...

【專利技術屬性】
技術研發人員：索倫·哈爾斯科夫，
申請(專利權)人：輝凌公司，
類型：發明
國別省市：荷蘭;NL