一種伊曲康唑的手性拆分方法技術

本發明專利技術公布了一種伊曲康唑的手性拆分方法。本發明專利技術方法利用超臨界流體手性色譜法，通過手性色譜柱，用二氧化碳和強極性機溶劑組成的流動相進行洗脫，經兩次分離純化，得到四種伊曲康唑光學異構體。該方法工藝操作簡單，原料容易獲得，制備過程中所用有機試劑可回收利用，幾乎不產生污染，產品光學純度高，適合作為新藥研發對照品使用，對進一步開發伊曲康唑的醫藥用途具有十分重要的意義。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及手性藥物制備方法，尤其涉及，屬于醫藥

技術介紹
伊曲康唑是一種三唑類廣譜抗真菌藥物，其英文名稱為Itraconazole，中文化學名順-4- 甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2--1,2，4-三唑-3-酮。伊曲康唑有3個手性碳原子，共有8種光學異構體，抗真菌臨床使用的是其結構中二氧環戊烷上4個順式異構體的混合物，對應為2 S，4 R，2 ’ R-伊曲康唑(A)、2S, 4R, 2’ S-伊曲康唑(C)、2R，4S, 2’ R-伊曲康唑(B)及2R, 4S, 2’ S-伊曲康唑(D)。研宄發現，伊曲康唑各異構體的生物活性及毒副作用存在較大差異，如CN103263417A公開了伊曲康唑異構體組合能夠提高對真菌和內皮細胞的選擇性，同時是也是具有治療真菌及血管新生相關疾病潛力的候選藥物，單一構型的光學純伊曲康唑還能顯著降低肝細胞毒性，可避免伊曲康唑引起的副作用。光學純伊曲康唑可以通過手性合成的方法制得，如專利US2013/0102614A1提供了一種手性合成伊曲康唑4個順式異構體的技術路線，但合成路線長，操作復雜，需要使用的光學純起始物料市場上沒有供應，需要特殊定制，因此價格比較昂貴，同時合成過程中也產生了大量有機廢液和廢渣，不符合綠色化合的要求。
技術實現思路
本專利技術的目的是針對現有技術存在的不足，提供伊曲康唑的手性拆分方法，制備純伊曲康唑光學異構體，簡化制備的步驟，降低生產成本，制備過程符合綠色化合的要求。為實現上述目的，本專利技術采用的技術方案是:，以消旋伊曲康唑為原料，利用超臨界流體手性色譜法，通過手性色譜柱，用二氧化碳和強極性有機溶劑組成的流動相進行洗脫，經兩次分離純化，得到四種伊曲康唑光學異構體。該方法工藝操作簡單，產品純度高，可作為藥物研發對照品使用，制備過程中，所用試劑可回收利用，生產中幾乎不產生污染。該方法包括以下步驟:(I)將消旋伊曲康唑溶解，利用制備型超臨界流體色譜儀和手性色譜柱，制備型超臨界流體色譜儀為MG III preparative SFC ;手性色譜柱為ChiralPakAS-10 μ, 300 X 50mml.D，用流動相進行洗脫，將消旋伊曲康唑進行一次分離，得到2S, 4R, 2’ S-伊曲康唑和2S，4R, 2’ R-伊曲康唑的混合物為混合物I以及2R，4S, 2’ S-伊曲康唑和2R，4S, 2’ R-伊曲康唑的混合物為混合物II ；(2)將一次分離得到的混合物I溶解，利用制備型超臨界流體色譜儀和手性色譜柱，制備型超臨界流體色譜儀為MG III preparative SFC ;手性色譜柱為ChiralPakAS-1O μ，300X50mm1.D，用流動相進行洗脫，進行二次分離，得到2S，4R, 2’ S-伊曲康唑和2S, 4R，2’ R-伊曲康唑；(3)將一次分離得到的混合物II溶解，利用制備型超臨界流體色譜儀和手性色譜柱，制備型超臨界流體色譜儀為Thar 350 preparative SFC ;手性色譜柱為ChiralCel0J-10 μ，300X50mm1.D，用流動相進行洗脫，進行二次分離，得到2R，4S, 2’ R-伊曲康唑和2R, 4S，2’ S-伊曲康唑。消旋伊曲康唑、混合物I和混合物II的溶劑為甲醇、二氯甲烷或二者的混合溶劑。甲醇與二氯甲烷的混合溶劑二者之比為1:1。流動相為二氧化碳和強極性有機溶劑的混合物，強極性有機溶劑為甲醇、乙醇、乙月青。步驟(I)中強極性有機溶劑和二氧化碳的體積比為30:70?40:60，流動相的流速為180ml/min?220ml/min，手性色譜柱溫度為30°C?50°C，消旋伊曲康唑溶解濃度為20?30mg/ml。進樣量為6ml。步驟(2)中強極性有機溶劑和二氧化碳的體積比為25:75?35:65，流動相的流速為180ml/min?220ml/min，手性色譜柱溫度為30°C?50°C，混合物I溶解濃度為15?25mg/ml。進樣量為4ml。步驟(3)中強極性有機溶劑和二氧化碳的體積比為35:65?45:55，流動相的流速為180ml/min?220ml/min，手性色譜柱溫度為30°C?50°C，混合物II溶解濃度為15?25mg/ml。進樣量為4ml。步驟(I)中強極性有機溶劑和二氧化碳的體積比為35:65，流動相的流速為200ml/min，手性色譜柱溫度為38°C。步驟(2)中強極性有機溶劑和二氧化碳的體積比為30:70，流動相的流速為200ml/min，手性色譜柱溫度為38°C，混合物I的溶解濃度為20mg/ml。步驟(3)中強極性有機溶劑和二氧化碳的體積比為40:60，流動相的流速為200ml/min ;手性色譜柱溫度為38°C，混合物II溶解濃度為20mg/ml。強極性有機溶劑為甲醇。本專利技術與現有相比，具有以下優點:方法工藝操作簡單，所用原料容易獲得，在制備過程中使用的有機試劑可通過減壓蒸餾回收利用，幾乎不產生污染，和手性合成所得到的產品相比，產品光學純度高，制備的光學純產品適合作為藥物研發中的對照品使用，這對進一步開發伊曲康唑的醫藥用途具有十分重要的意義?！靖綀D說明】圖1消旋伊曲康唑液相手性分析圖譜。圖2 2S, 4R, 2’ R-伊曲康唑液相手性分析圖譜。圖3 2S, 4R, 2’ S-伊曲康唑液相手性分析圖譜。圖4 2R, 4S, 2’ R-伊曲康唑液相手性分析圖譜。圖5 2R, 4S, 2’ S-伊曲康唑液相手性分析圖譜?！揪唧w實施方式】下面結合【具體實施方式】，進一步闡明本專利技術，應理解這些實施方式僅用于說明本專利技術而不用于限制本專利技術的范圍，在閱讀了本專利技術之后，本領域技術人員對本專利技術的各種等價形式的修改均落于本申請所附權利要求所限定的范圍。，包括以下步驟:(I)將消旋伊曲康唑溶解于甲醇、二氯甲烷或二者的混合溶劑，溶解濃度為20?30mg/ml，制備型超臨界流體色譜儀MG III preparative SFC和手性色譜柱ChiralPakAS-10 μ, 300X50mml.D，采用流動相進行洗脫，將消旋的伊曲康唑進行一次分離，收集的各組分于40°C下減壓蒸餾至干，得到2S，4R，2’ S-伊曲康唑和2S，4R，2’ R-伊曲康唑的混合物為混合物I以及2R，4S, 2’ S-伊曲康唑和2R，4S, 2’ R-伊曲康唑的混合物為混合物II，流動相二氧化碳和強極性有機溶劑的混合物，強極性有機溶劑為甲醇、乙醇、乙腈，強極性有機溶劑和二氧化碳的體積比為30:70?40:60，流動相的流速為180ml/min?220ml/min，優選為200ml/min，手性色譜柱溫度為30°C?50°C，優選38°C，消旋伊曲康唑溶解濃度為20?30mg/ml，進樣量為6ml，檢測波長為220nm，洗脫時間為9min ；。(2)將一次分離得到的混合物I溶解于甲醇、二氯甲烷或二者的混合溶劑，制備型超臨界流體色譜儀為MG III preparative SFC ;手性色譜柱為ChiralPakAS-10 μ，300X50mm1.D，采用流動相進行洗脫，進行二次分離，收集的各組分于40°C下減壓蒸餾至干，得到2S，4R, 2’S-伊曲康唑和2S，4R, 2’R-伊曲康唑，流動相二氧化碳和強極本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種伊曲康唑的手性拆分方法，其特征在于：以消旋伊曲康唑為原料，利用超臨界流體手性色譜法，通過手性色譜柱，用二氧化碳和強極性有機溶劑組成的流動相進行洗脫，經兩次分離純化，得到四種伊曲康唑光學異構體。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：沈小寧，孫建華，劉貞興，陳鹿鹿，
申請(專利權)人：揚州艾迪生物科技有限公司，南京安賽萊醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32