本發明專利技術提供了一種葉酸受體結合配體-藥物偶聯物，該偶聯物由維生素受體結合部分（F）n、接頭（L）和藥物或其類似物或衍生物（D）組成，其中n為2~4的整數。維生素受體結合部分優選葉酸或蝶酸，接頭(L)包含多價接頭L1和至少含有一個可釋放接頭的L2，（F）n共價連接到多價接頭L1上，藥物或其類似物或衍生物（D）與L2的可釋放接頭共價連接，L1與L2共價連接。本發明專利技術提供的偶聯物對葉酸受體陽性的腫瘤細胞親和力極大的提高，并且具有顯著的抗腫瘤活性，而副作用明顯降低。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及用于靶向遞藥的藥物化合物及其制備方法。具體涉及葉酸受體結合 配體-藥物偶聯物，更具體的，本專利技術涉及兩個或兩個以上葉酸受體結合配體（F)通過接頭 (L)與藥物或其類似物或衍生物（D)偶聯，形成（F)nLD偶聯物，本專利技術也涉及，所述偶聯物 用于治療由病原性細胞群體引起的疾病狀況，以及涉及這樣的偶聯物的制備方法和其藥物 組合物。
技術介紹
盡管癌癥的治療方法和抗癌藥物的研究已經取得了很大進展，但癌癥仍是嚴重威 脅人類健康的主要疾病之一，在美國，癌癥是繼心臟病之后第二大導致死亡的原因。現在治 療癌癥的代表性方法包括外科療法、放射線療法、化學療法、免疫療法及以上治療方法聯合 應用對抗癌癥。最經常地，利用高強效藥，例如絲裂霉素、紫杉醇和喜樹堿，通過化療法治療 癌癥。其中化療藥物的主要缺點在于抑制腫瘤細胞生長的同時，也嚴重抑制了正常細胞的 增殖，這些不可避免的副作用使得新的特異性抗癌藥物的開發顯得尤為重要。 目前已經進行許多努力通過將抗癌藥物結合到配位體如激素、抗體、或維生素來 發展腫瘤選擇性藥物。例如，將低分子量維生素化合物(如葉酸）用作腫瘤靶向劑。 葉酸（FA)也稱維生素 B9，是所有活細胞維持一碳途徑正常代謝和核苷酸生物 合成所需的必須營養物。葉酸受體（FR)是一種跨膜單鏈糖蛋白，含有3種亞型：a-FR、 β-FR、γ-FR。葉酸（FA)對葉酸受體（FR)的細胞表面定向的糖蛋白表現出極高的親和力 (HTlOOpM)，該糖蛋白是從細胞外環境中捕捉其配體(葉酸）的糖基磷脂酰肌醇連接的蛋 白。葉酸受體（FR)是與葉酸（FA)結合的腫瘤相關膜蛋白且能夠在細胞內通過胞吞機制轉 運與葉酸結合的分子。結合之后，包圍FR-配體復合物的質膜將立即內陷以形成內部囊泡， 稱作內體。囊泡腔的PH通過共定位內體膜中的質子泵的作用稍微變低，且這種酸化作用可 能介導著FR蛋白中的構象改變以釋放其所結合的配體從而允許進入胞質。 研究表明在90%的卵巢癌、晚期乳腺癌、宮頸癌、子宮內膜癌、結腸癌、肺癌、脈絡 膜癌、室管膜細胞瘤中出現高表達的a-FR ;在惡性增殖的白細胞（白血病）表面及類風濕 關節炎等自身免疫性疾病患者體內激活的巨噬細胞表面有高表達的β-FR，而葉酸受體在 正常組織中幾乎不表達。因此葉酸和葉酸受體在靶向治療技術中具有很好的研究前景， 尤其是在腫瘤和自身免疫性疾病的治療方面，FR作為抗腫瘤藥物的靶點受到極大的關注， 成為新型抗腫瘤藥物研究的熱點之一（Hilgenbrink, A. and P. Low (2005). Folate receptor mediated drug targeting: From therapeutics to diagnostics. Journal of Pharmaceutical Sciences 94(10): 2135-2146.)。國際上已經在嘗試利用葉酸-放射性核 顯像劑偶聯物，如葉酸與125I、67Ga、 mIn的偶聯物能非侵入性的探測人體高表達葉酸受體的 腫瘤組織。同時，目前國際上已廣泛就葉酸-蛋白毒素、葉酸-小分子化療藥物、葉酸-脂 質體(脂質體內包化療藥物或基因藥物）及葉酸-免疫治療劑等展開了深入研究(參考文 獻：Hilgenbrink，A. and P. Low (2005). Folate receptor mediated drug targeting: From therapeutics to diagnostics. Journal of Pharmaceutical Sciences 94(10): 2135-2146〇 W02012065085,W02012065079,US2012022245A1)〇
技術實現思路
本專利技術目的是提供一種對致病細胞具有特異性并對正常細胞毒性小的葉酸受體 結合配體-藥物偶聯物，其制備方法以及其在制備治療腫瘤藥物中的應用。 在本專利技術的一個說明性實施方式中，描述了具有以下化學式的化合物： (F)nLD 的葉酸受體結合配體-藥物偶聯物，其中η為2、3或4 ;F是葉酸受體結合配體，選自葉 酸或蝶酸；（F)n中每個F獨立的選自葉酸和蝶酸；D是藥物或其類似物或衍生物；L是包含 以下結構的接頭： L1-L2 其中，L1是多價接頭，L2包含至少一個可釋放接頭，L1與L2共價連接； 應當理解的是，本專利技術中所述（F)n是指每個F分別與多價接頭L1共價連接，D與L2共 價連接。 在另一實施方式中，描述了具有以下結構的葉酸受體結合配體-藥物偶聯物：【主權項】1. 一種具有w下通式的化合物： (F)"LD 其中， n為2、3或4 ; F是葉酸或蝶酸；(巧。中每個F獨立的選自葉酸和蝶酸； D是藥物或其類似物或衍生物； L是包含W下結構的接頭： Li-Lg 其中，Li是多價接頭，L,包含至少一個可釋放接頭，Li與L,共價連接； 所述（巧。是指每個F分別與Li的多價接頭共價連接，D與L,共價連接。2. 如權利要求1所述化合物，其特征在于，包含如下結構的化合物：其中F2獨立的選自葉酸和蝶酸； D是藥物或其類似物或衍生物； L是包含W下結構的接頭： 其中，Li是多價接頭，L,包含至少一個可釋放接頭； 所述的F,分別與Li的多價接頭共價連接，D與L,共價連接。3. 如權利要求廣2任一所述化合物，其特征在于，所述Li包含至少一個由氨基酸形成 的膚間隔接頭，所述的氨基酸獨立的選自天然氨基酸和非天然a-氨基酸。4. 如權利要求廣2任一所述化合物，其特征在于，所述Li包含至少一個由1~40個氨基 酸形成的膚間隔接頭，所述氨基酸獨立的選自天然氨基酸和非天然a-氨基酸。5. 如權利要求廣2任一所述化合物，其特征在于，所述Li包含至少一個由廣20個氨基 酸形成的膚間隔接頭。6. 如權利要求廣2任一所述化合物，其特征在于，所述Li包含至少一個由1(T15個氨 基酸形成的膚間隔接頭。7. 如權利要求廣2任一所述化合物，其特征在于，所述Li包括至少2個選自下組的氨 基酸；天冬氨酸、精氨酸、半脫氨酸、賴氨酸、天冬醜胺、精氨酸、蘇氨酸、谷氨酸、絲氨酸、瓜 氨酸、額氨酸和谷氨醜胺。8. 如權利要求廣2任一所述化合物，其特征在于，所述Li包括一個或多個由選自天冬 氨酸、精氨酸、半脫氨酸、瓜氨酸、額氨酸和賴氨酸及其組合的氨基酸形成的二膚、H膚、四 膚、五膚、六膚、走膚、八膚、十膚、十一膚及十二膚的間隔接頭。9. 如權利要求廣2任一所述化合物，其特征在于，所述Li包括下式的結構：其中，*表示開放價。10. 如權利要求廣2任一所述化合物，其特征在于，所述可釋放接頭包括二硫化物、碳 酸醋、醜脫、醜胺、蹤、氨基酸醋、脈或其組合。11. 如權利要求廣2任一所述化合物，其特征在于，所述可釋放接頭包括一個或多個具 有如下的結構：其中，n為0、1、2、3或4 ;R為H，烷基、任選取代的醜基或氮保護基；X為0、邸2或NH ;Y為0或S ;Z為NH、0或S ;Ri為烷基、駿基取代烷基或醜基取代烷基；*表示開放價。12. 如權利要求1或2所述化合物，其特征在于，所述接頭L包含如下的結構：其中，W選自NH或0;*表示開放價。13.如權利要求1或2所述化合物，其本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種具有以下通式的化合物：(F)nLD其中，n為2、3或4；F是葉酸或蝶酸；(F)n中每個F獨立的選自葉酸和蝶酸；D是藥物或其類似物或衍生物；L是包含以下結構的接頭：L1?L2其中，L1是多價接頭，L2包含至少一個可釋放接頭，L1與L2共價連接；所述(F)n是指每個F分別與L1的多價接頭共價連接，D與L2共價連接。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：袁建棟，宋云松，黃仰青，朱銳，胡曉偉，方程，
申請(專利權)人：博瑞生物醫藥技術蘇州有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32
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