本發明專利技術涉及一種手性六氫吡咯并吲哚類化合物的制備方法，先將催化量的一價銅鹽和手性雙膦配體在氬氣氛下有機溶劑中室溫下攪拌反應20分鐘，再依次加入C(3)/C(2)-取代的吲哚和取代的N-磺酰基吖丙啶在一定的溫度下反應得到。反應進程通過薄板層析(TLC)跟蹤，以乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑得到粗產品，以含0.5v％三乙胺的石油醚：乙酸乙酯體積比為10-40:1的混合溶劑為展開劑，通過柱層析分離得到產物，產物的對映體過量百分率通過高效液相色譜在手性色譜柱上測定，一價銅鹽、手性雙膦配體、C(3)-取代的吲哚和取代的N-磺?；贡さ哪柋葹?:3:100:220。與現有技術相比，本方法能以催化的不對稱[3+2]環化的方式制備手性六氫吡咯并吲哚類化合物，具有反應原料簡單易得，反應條件溫和，產物結構類型豐富，產率和立體選擇性高的特點。
【技術實現步驟摘要】
一種手性六氫吡咯并吲哚類化合物的制備方法
本專利技術涉及手性六氫吡咯并吲哚類化合物的制備方法，具體涉及一類手性的六氫吡咯[2,3-b]并吲哚類化合物及其制備方法。
技術介紹
手性六氫吡咯[2,3-b]并吲哚衍生物(hexahydropyrrolo[2,3-b]indoleringsystem)具有很多重要的生物活性和藥用價值。例如臨床上被用于治療青光眼的乙?；蚨□Ｄ憠A酯酶抑制劑(-)-physostigmine(毒扁豆堿)，及其人工合成的類似物(-)-phenserine和(+)-phenserine都還曾一度或正在被用于Alzheimer’sdisease(老年癡呆癥)的臨床治療試驗(A.M.Lilja,Y.Luo,Q.-s.Yu,J.Y.Zhou,A.M.Marini,A.Marutle,A.Nordberg,N.H.Greig,PLoSOne,2013,8,e54887)。因而，對于此類結構的高效、高選擇性的構建方法的研究一直是不對稱催化領域的一個研究熱點。從結構上說，手性六氫吡咯[2,3-b]并吲哚環體系的基本結構特征便是含有一個手性季碳中心C-3a的三環體系。圍繞這個結構特征，已報道的主要的合成策略之一是分步構建手性季碳中心C-3a和三環體系。例如，Hoechst-Roussel公司的化學家發展了一條毒扁豆堿的規?；a路線，即使用2-氯乙腈與5-甲氧基-1，3-二甲基氧代吲哚在手性相轉移催化條件下反應可以78％ee值生成手性的3-腈甲基中間體，其光學純度需在后續步驟中通過化學拆分的方法獲得進一步的提高。此中間體可在還原胺化的條件下進一步環化來從而形成產物中的三環體系(T.B.K.Lee,G.S.K.Wong,J.Org.Chem.1991,56,872)?；诖瞬呗缘牧硗庖粋€代表性例子是Overman等人在2003年發展的通過分子內的不對稱Heck反應來構建此手性季碳中心，之后也是在還原胺化的條件下來完成產物中的三環體系的形成。由于此方法中不對稱Heck反應的前體化合物的制備步驟較多且成本較高，此研究組之后又發展了基于手性酒石酸衍生物的手性底物控制路線(J.J.Kodanko,L.E.Overman,Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,2528；A.Huang,J.J.Kodanko,L.E.Overman,J.Am.Chem.Soc.2004,126,14043.)。手性六氫吡咯[2,3-b]并吲哚環體系的另外一個主要的合成策略是在一步反應中同時構建手性季碳中心C-3a和三環體系。例子之一是MacMillan等人在2012年發展的銅催化的不對稱芳基化成環反應體系，該體系的主要局限在于底物只能是特定結構的較為簡單的色胺類化合物和二芳基高價碘試劑(S.Zhu,D.W.C.MacMillan,J.Am.Chem.Soc.2012,134,10851.)。Reisman在2010年發展了一個由SnCl4(1.2個當量)和手性聯萘酚(0.2個當量)組成的路易斯酸催化體系催化C(3)-取代的吲哚和2-酰胺基取代的丙烯酸酯類化合物的[3+2]環化反應來構建此類結構，并在其后將之應用到了相關天然產物的合成中(L.M.Repka,J.Ni,S.E.Reisman,J.Am.Chem.Soc.2010,132,14418；J.Ni,H.Wang,S.E.Reisman,Tetrahedron2013,69,5622；H.Wang,S.E.Reisman,Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,6206)。Wang在2015年報道了基于金屬鎂的手性催化體系催化的吖丙啶與C(3)-取代的吲哚的[3+2]環化反應構建六氫吡咯[2,3-b]并吲哚環，但其體系局限于使用內消旋的吖丙啶和N-氫吲哚(L.Wang,D.Yang,F.Han,D.Li,D.Zhao,R.Wang,Org.Lett.2015,17,176.)。Nagasawa在2000年報道了一例N-甲基-3-甲基吲哚和N-Cbz保護的未取代的吖丙啶發生非對映選擇性得[3+2]環化反應構建六氫吡咯[2,3-b]并吲哚環，但此體系需要使用當量的Sc(OTf)3和TMSCl，且僅為孤例反應(M.Nakagawa,M.Kawahara,Org.Lett.2000,2,953)。目前尚未有通過催化的不對稱的Lewis酸催化的[3+2]環化反應來構建手性的六氫吡咯[2,3-b]并吲哚環結構的報道。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種手性六氫吡咯并吲哚類化合物的制備方法，所述的手性的六氫吡咯[2,3-b]并吲哚類化合物的制備方法，具體的說是利用催化量的一價銅鹽和手性雙膦配體組成的催化體系來催化C(3)/C(2)-取代的吲哚和與取代的N-磺?；贡ぐl生[3+2]反應來合成手性的六氫吡咯[2,3-b]并吲哚類化合物。具體按照下列反應式的方法。具體技術方案如下：一種手性六氫吡咯并吲哚類化合物的制備方法，包括如下步驟：(1)將催化量的一價銅鹽和手性雙膦配體在有機溶劑中攪拌反應；(2)再依次加入C(3)/C(2)-取代的吲哚和取代的N-磺?；贡ぴ谝欢ǖ臏囟认路磻玫剑?3)萃取，干燥，減壓除去溶劑得到粗產品；(4)以混合溶劑為展開劑，通過柱層析分離得到產物。進一步地，產物的對映體過量百分率通過高效液相色譜在手性色譜柱上測定。進一步地，一價銅鹽、手性雙膦配體、C(3)-取代的吲哚和取代的N-磺?；贡さ哪柋葹?:3:100:220。進一步地，步驟(1)中，將催化量的一價銅鹽和手性雙膦配體在氬氣氛下有機溶劑中室溫下攪拌反應20分鐘。進一步地，步驟(2)中，所述的一定的溫度為15℃或室溫。進一步地，步驟(3)中，反應進程通過薄板層析(TLC)跟蹤，以乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑得到粗產品。進一步地，步驟(4)中，以含0.5v％三乙胺的石油醚：乙酸乙酯體積比為10-40:1的混合溶劑為展開劑，通過柱層析分離得到產物。進一步地，步驟(1)中，所述的有機溶劑為甲苯、三氟甲苯、二氯甲烷、對二甲苯、間二甲苯、鄰二甲苯，1,2-二氯乙烷。優選條件為間二甲苯。進一步地，利用催化量的一價銅鹽和手性雙膦配體組成的催化體系來催化C(3)/C(2)-取代的吲哚和與取代的N-磺?；贡ぐl生[3+2]反應來合成手性的六氫吡咯[2,3-b]并吲哚類化合物：進一步地，所述的一價銅鹽為四乙腈基四氟化硼銅或四乙腈基六氟化磷銅；和/或，所述的手性雙膦配體的商品名為(S)-(-)-SEGPHOS、(S)-DTBM-SEGPHOS、(S)-DM-SEGPHOS、(S)-XylBINAP、(S)-BINAP和(R)-XylBINAP；和/或，所述六氫吡咯[2,3-b]并吲哚類化合物的結構如下：R1為C1～C2烷基、芐基或烯丙基；R2為氫或甲基；R3為C1～C2烷基、芐基、或苯基；R4～R7為氫、鹵素、C1～C2烷基或甲氧基；R8為苯基或取代芳香基；R9為氫或酯基，所述的取代芳香基為2-、3-、4-位取代芳香基，所述的C1～C2烷基為甲基、乙基、2-硅氧基取代的乙基，所述的R1、R2、R3和R7可以相同或不同，R2、R4～R7和R9可以相同或不同。本專利技術利用C(3)本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種手性六氫吡咯并吲哚類化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：(1)將催化量的一價銅鹽和手性雙膦配體在有機溶劑中攪拌反應；(2)再依次加入C(3)/C(2)?取代的吲哚和取代的N?磺?；贡ぴ谝欢ǖ臏囟认路磻玫剑?3)萃取，干燥，減壓除去溶劑得到粗產品；(4)以混合溶劑為展開劑，通過柱層析分離得到產物。
【技術特征摘要】
1.一種手性六氫吡咯并吲哚類化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：(1)將催化量的一價銅鹽和手性雙膦配體在有機溶劑中攪拌反應；(2)再依次加入C(3)/C(2)-取代的吲哚和取代的N-磺?；贡ぴ谝欢ǖ臏囟认路磻玫剑?3)萃取，干燥，減壓除去溶劑得到粗產品；(4)以混合溶劑為展開劑，通過柱層析分離得到產物；其中，所述的一價銅鹽為四乙腈基四氟化硼銅或四乙腈基六氟化磷銅，所述的手性雙膦配體的商品名為(S)-(-)-SEGPHOS、(S)-DTBM-SEGPHOS、(S)-DM-SEGPHOS、(S)-XylBINAP、(S)-BINAP和(R)-XylBINAP，所述六氫吡咯[2,3-b]并吲哚類化合物的結構如下：R1為C1～C2烷基、芐基或烯丙基；R2為氫或甲基；R3為C1～C2烷基、芐基、或苯基；R4～R7為氫、鹵素、C1～C2烷基或甲氧基；R8為苯基或取代芳香基；R9為氫或酯基，所述的取代芳香基為2-、3-、4-位取代芳香基，所述的C1～C2烷基為甲基、乙基、2-硅氧基取代的乙基，所述的R1、R2、R3和R7可以相同或不同，R2、R4～R7和R9可以相同或不同。2.如權利要求1所述的手性六氫吡咯并吲哚類化合物的制備方法，其特征在于，產物的對映體過量百分率通過高效液相色譜在手性色譜柱上測定。3.如權利要求1或2所述的手性六氫吡咯并吲哚類化合物的制備方法，其特征在于，一...
【專利技術屬性】
技術研發人員：柴卓，朱佑民，王紹武，楊培俊，楊高升，
申請(專利權)人：安徽師范大學，
類型：發明
國別省市：安徽;34
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