四氫原小檗堿化合物及其在治療神經、精神和退行性神經疾病中的應用制造技術

本發明專利技術提供了四氫原小檗堿(THPB)化合物及其在治療神經、精神和退行性神經疾病中的應用。這些化合物包括d-govadine，l-govadine和外消旋govadine，以及具有化學式(I)的各種右旋四氫原小檗堿。本發明專利技術也提供了制備具有化學式(I)化合物、d-govadine和l-govadine的對應選擇性過程。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】【專利說明】四氫原小檗堿化合物及其在治療神經、精神和退行性神經 疾病中的應用 專利
此專利技術涉及的領域包括神經、精神和退行性神經疾病的治療，特別涉及到有治療 活性的四氫原小檗堿化合物（tetrahydroprotoberberine,包括其提純的立體化合物）及 其在治療上述疾病中的應用。 專利技術背景 有很多嚴重的神經精神疾病都歸咎于大腦中上行多巴胺系統的功能障礙。在北 美和歐洲都有數以百萬計的人罹患這些疾病。舉例來說，精神分裂癥是一種嚴重的慢性神 經疾病，其特征包括正面癥狀、負面癥狀和認知缺損。研宄者普遍認為多巴胺系統的失衡 (在皮質下的過剩和在皮質中不足）在精神分裂癥的病理過程中起到了一定作用（例見 Abi-Dargham, A.，2004, Itn. J. Neuropsychopharmacol.，7 Suppl. I: S1-S5)。前額葉中多 巴胺的Dl受體被認為在精神分裂患者的負面癥狀和認知缺損癥狀的呈現中起到了重要作 用。然而，幾乎所有現有的抗精神病藥物都是多巴胺D2受體的拮抗劑，兼對血清素（5-羥 色胺）系統有一定影響。因此這些抗精神病藥物僅對精神分裂癥的正面癥狀有一定療效， 而對病人的負面癥狀以及認知缺損沒有治療作用。 前額葉活動不足引起的認知缺損常見于精神分裂癥患者 (Goldma-Rakic, 1999,Biol Psych 46(5):650-661 ；ffeinberger et al. 2001,Biol Psych 50(11):825-844 ；Seamans and Yang, 2004, Prog in Neurobiol 74(1):1-58)〇 臨床 數據顯示，認知能力的提高有益于正面的社交和臨床效果（Andreason, 2000, Brain Res Brain Res Rev 31(2-3) :106-112),然而有效治療認知缺損的療法的開發十分艱 難。對于額葉中最佳多巴胺濃度有利于認知功能這一假說，前臨床試驗的結果提供了 有力的支持（Goldman-Rakic，1995，Neuron 14(3):477-485;Phillips et al.，2004，J Neurosci，24(2) :547-553)。在認知表現不理想的情況下，在動物的額葉中增加多巴胺的生 物利用度或對多巴胺受體進行局部刺激能夠有效提高認知功能（Fletcher et al.，1996, J Neurosci, 12(21):7055-7062 ；Hotte et al. 2005, Neurobiol Learn Mem 84(2) :85-92 ； Floresco&Phillips, 2001, Behav Neurosci,204(2) :396-409 ；Tunbridge et al. , 2004, J Neurosci, 24(23):5331-5335 ;Lapish et al·, 2009,psychopharm 202 (1-3):521-530)。據 此，恢復前額葉最佳多巴胺濃度或多巴胺受體活動的藥物療法很有可能提供一個增強認知 的治療策略。 四氫原小檗堿（THPBs)是一系列從植物中分離出的生物堿。化學上，從中 草藥"河谷地不容（Stephania intermedica 1〇) "根部提取出的左旋千金藤啶堿 (l-stepholidine，l_SPD)是一類典型的四氫原小檗堿（THPBs)。四氫原小檗堿的典型 結構包括一個四環骨架，一個異喹啉，和14位上的手性碳（見圖1)。左旋千金藤啶堿 在實驗中顯示出了獨特的藥理活性-它能夠在體外實驗和活體實驗中激活Dl和D2受 體（Gao et al·，2007, Acta Pharmacol Sin. ,28(5):627-33 ; Jin et al·，2002, Trends Pharmacol Sci. , 23(1) :4-7 ；Mo et al. , 2007, Curr Med Chem. , 14(28):2996-3002 ；Mo et al·，2008, Neurobiol Aging, Aug 14，)。合成外消旋混合物左旋 / 右旋千金藤啶堿（dl-SPD)和選擇性合成手性左旋千金藤啶堿（I-SPD)都曾經被報道過（Ch iang&Brochmann-Hanssen, 1977, J Org Chem. , 42:3190-3194 ；Cheng et al. , 2009, J Org Chem.，74(23) :9225-8)。 Ι-govadine是另一種從自然界提取出的四氫原小檗堿（Hu et al.，1998，中 國藥物化學雜志，8:190-195)。研宄報導過人工合成govadine的外消旋混合物（Hu et al. , 1998, ibid ；Kametani&Satoh, 1967, J. Pharm. Soc. Jpn, 179 ；Chiang&Brochmann-Hans sen,1977,ibid· ;Chiang,et al·, 1978,臺灣藥學雜志，54:30 ;Kametani&Ihara, 1980, J. Chem. Soc. , Perkin Trans. I, 629 ；Yongzhou, 1998, Chinese J. Med Chem. , 8:190 ；Mehra,et al.，1976, Indian J. Chem., Sect B，14B:216).這些合成途徑通過外消旋減少相應的二氫 異喹啉來得到目標產物四氫異喹啉 關于一些四氫原小檗堿類化合物活性的研宄提示這些化合物的左旋和右 旋異構物會產生完全不同的化學活性。Clement-Cormier等人（1979, Biochemical Pharmacology, 28:3123-3129)曾經報導過2, 3, 10, Il-THPB的旋光異構物在對多巴胺敏感 腺苷酸環化酶的拮抗作用上有不同的活性。其位置異構體和甲基化衍生物也同樣在此活性 上存在差異。 Jin 等人（1984, Scientia Sinica, 29:1054-1064)研宄了左旋和右旋延胡索乙 素（又稱四氫巴馬汀，tetrahydropalmitine，THP)在多巴胺能系統中的活性。研宄結果 表明右旋延胡素乙酸對多巴胺受體沒有親和性，并且左旋和右旋延胡素乙酸對DOPA積累 和多巴胺水平有著不同的影響。這些結果使該研宄的作者得出左旋延胡素乙酸是多巴胺 受體拮抗劑，而右旋延胡素乙酸是多巴胺消耗劑的結論。Shou-Xi等人也做了相似的研宄 (1989, Acta Pharmalogica Sinica, 10:104-110)，他們在研宄中對比了左旋和右旋延胡索 乙素對多巴胺Dl和D2受體的親和性，從而得出右旋延胡索乙素對D2受體沒有親和性的 結論。一些后續的對于左旋和右旋延胡索乙素功能的研宄也得出了相同的結論（Sun et al.,1992,Acta Pharmalogica Sinica, 13:292-297 ；Cal et al. , 1993, Asia Paci本文檔來自技高網...

【技術保護點】
使用具有公式(I)的化合物：或一種藥方中適用的鹽、溶劑化物或其前體藥物，用來給需要的對象治療一種神經的、精神的或神經退行性疾病，其中：R1和R2是獨立的氫、烷基、苯甲基或–COR9基團；或R1和R2一起形成烷鏈((CH2)m)；R4是氫、烷基、苯甲基或–COR9基團；R3是氫或OR10基團，其中R10是氫、烷基、苯甲基或–COR9基團，或R10與R4共同形成(CH2)m(即烷鏈)；R5是氫或OR11基團，其中R11是氫、烷基、苯甲基或–COR9基團，或R11與R4共同形成(CH2)m；R6是氫或鹵素；R9是氫或烷基；m是1或2，并且其中當R10與R4形成(CH2)m時，則R5是氫或OR11基團，其中R11是氫、烷基、苯甲基或–COR9基團，并且其中當R11與R4形成(CH2)m時，則R3是氫或OR11基團，其中R11是氫、烷基、苯甲基或–COR9基團，并且其中R3和R5至少有一者不為氫。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】

【專利技術屬性】
技術研發人員：安東尼·喬治·菲利普斯，詹姆斯·杰克遜·米勒，克里斯多弗·考特·拉皮什，格倫·馬丁·薩米斯，
申請(專利權)人：安東尼·喬治·菲利普斯，詹姆斯·杰克遜·米勒，克里斯多弗·考特·拉皮什，格倫·馬丁·薩米斯，
類型：發明
國別省市：加拿大;CA