雜芳化合物及其在藥物中的應用制造技術

本發明專利技術提供一類雜芳化合物或其立體異構體，幾何異構體，互變異構體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，代謝前體以及藥學上可接受的鹽或前藥，用于治療增殖性疾病。本發明專利技術還公開了含有這樣的化合物的藥物組合物和本發明專利技術化合物或其藥物組合物在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途。

【技術實現步驟摘要】
【專利說明】 專利
本專利技術屬于醫藥
，具體涉及一類具有蛋白酶抑制活性的雜芳化合物，包 含本專利技術化合物的藥物組合物。本專利技術同樣是關于本專利技術的化合物或藥學上包含本專利技術化 合物的藥物組合物在藥物中的應用。 專利技術背景 表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR)是一種受體型 酪氨酸激酶，廣泛分布于人體各組織細胞膜上的多功能糖蛋白，是鳥類成紅細胞白血病病 毒（avian erythroblastic leukemia viral，v-erb-b)致癌基因同源體。人 EGFR/HER1/ ErbB-I 與HER-2(human epidermal growth factor receptor-2)/ErbB-2/Teu/pl85,HER3/ ErbB-3, HER4/ErbB-4等被歸于HER/ErbB家族，同屬于蛋白酪氨酸激酶（PTKs)。它們均為 單一多肽鏈，分別由位于不同染色體上的基因所編碼。EGFR等在上皮來源的腫瘤，如頭頸部 鱗狀細胞癌、乳腺癌、直腸癌、卵巢癌、前列腺癌、非小細胞肺癌等多種腫瘤中都過表達，它 們的表達與癌細胞增殖、轉移等現象相關。酪氨酸激酶抑制劑通過與ATP競爭性結合胞內 激酶催化位點，阻斷分子內酪氨酸的自身磷酸化，阻斷酪氨酸激酶活化，抑制HER-2家族激 活，從而在抑制細胞周期進程、加速細胞凋亡中發揮治療作用。 組蛋白去乙酰化酶（Hoistone deacetylases，HDAC)是一個大的酶家族，能夠抑制 基因的轉錄表達；同時HDAC還對非組蛋白蛋白質的乙酰化-去乙酰化過程有著重要影響， 包括轉錄因子、信號傳導蛋白、DNA修復酶等等，而這些靶蛋白在基因表達的調控方面起著 決定性作用。因此，抑制HDAC的活性能引起組蛋白高度乙酰化，并可重新激活某些抑癌基 因的轉錄而引起多項下游效應，包括促進癌細胞分化、使癌細胞阻滯于Gl或G2期以及誘導 癌細胞凋亡，從而實現其抗癌作用。 本專利技術的雜芳化合物能夠有效抑制蛋白酶的活性，如EGFR，HER-2和HDAC ;這類化 合物將在治療癌癥中發揮潛在的作用。 專利技術摘要 本專利技術的化合物對蛋白酶活性有抑制作用。更讓人滿意的是，本專利技術的化合物有 多重的抑制功能，可以抑制像EGFR，HER-2和HDAC信號響應。特別地，本專利技術涉及的化合物 及藥學上可接受的藥物組合物，都可以有效地作為EGFR、HER-2和HDAC抑制劑。 -方面，本專利技術涉及一種化合物，其為如式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物 的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物， 代謝前體以及藥學上可接受的鹽或前藥： 其中：【主權項】1. 一種化合物，其為如式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立體異構體，幾何異 構體，互變異構體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，代謝前體以及藥學上可 接受的鹽或前藥： 其中：L 是 _0_，_S_，_N (R1)_ 或 _CR3R3_ ; R為取代的芳基烷基，任選取代的雜芳基烷基，任選取代的環烷基烷基或任選取代的雜 環基烷基； A是一個鍵，任選取代的亞烷基，任選取代的亞烯基，任選取代的亞炔基，-C(= 〇)-，-N (R1)-，-N(R1)-C^ = 0)-，-N(R1)-C^ = 0)4(1?1)-, -S ( = 0\_，-S ( = 0) r(CR3R3)n-，-C ( = N-OR1)-，-CH (OR1)-，-O-(CR3R3)n-, -N(R1)-(CR3R3)n-, -N(R1)-C^ = 0)-(CR3R3)n-, -C ( = 0)-N (R1)-(CR3Rs) n-，-C ( = 0)0-(CR3R3)n-, -N(R1)-C^ = 0)0-(CR3R3) n-，-N (R1) -C ( = 0) -N (R1) - (CR3R3) n-，-S ( = 0) q-N (R1) - (CR3R3) n-或-N (R1) -S ( = 0) (CR3R3) n * B 是-C( = 0)-，-CH = N-，-NO?1)-，-N(R1)-C^ = 0)-或-N(R1)-C^ = 0)4(1?1)-;或 B是任選取代的亞烷基，任選取代的亞烯基，任選取代的亞炔基，任選取代的亞芳基，任選取 代的亞雜芳基，任選取代的亞環烷基或任選取代的亞雜環基； Rx是H，氘，F，Cl，Br，I，CN，0H，N02,順2, C00H，任選取代的烷基，任選取代的烯基， 任選取代的炔基，任選取代的烷氧基，任選取代的芳氧基，任選取代的雜芳基，任選取代 的環烷基，任選取代的環烷基烷基，任選取代的雜環基，任選取代的雜環基烷基，-(CR 3R3) n-N (R1)-(CR3R3) n-S ( = 0)qR5, -(CR3R3)n-NR1Rla, -(CR3R3) n-C( = 0)-NR1Rla, -C ( = 0) OR5, -N (R1) -C ( = 0) R5, -N (R1) -C ( = 0) OR5, -C ( = 0) R5, -C ( = S) R5, -C ( = NR1) -NR1Rla, -S (= 0) qR5, - (CR3R3) n-S ( = 0) qR5, - (CR3R3) n-N (R1) -S ( = 0) qR5或-N (R 〇 -C ( = NR1) -NR1Rla; RyS H，氘，0H，CN，-NR 2R2，-NH-C ( = 0) R5，F，Cl，Br，I，任選取代的烷基，任選取代的烷 氧基，任選取代烷基羰基或任選取代的芳氧基； 其中，各R1和R 13獨立地為H，氘，0H，烷基，鹵代烷基，烷氧基烷基，烷氨基烷基，烯基，炔 基，環烷基，雜環基，芳基或雜芳基；或R1，1^和與它們連接的N原子一起任選地形成由3-10 個原子組成的任選取代的雜環，所述雜環包含1-3個選自N，0或S的雜原子； 各R2獨立地為氘，烷基或鹵代烷基； 各R3獨立地為H，氘，F，Cl，Br，I，烷基，鹵代烷基或羥基取代的烷基； 各R5獨立地為H，氘，烷基，芳基，鹵代烷基或羥基取代的烷基； 各η獨立地為1，2,3,4,5或6 ; 各q獨立地為0,1或2 ; 以上所述取代的或任選取代的各個基團，其中取代基為氘，F，Cl，Br，I，CN，0H，N02, NH2, COOH，Cp6烷基，C 2_6條基，C 2_6炔基，C κ烷氧基，C κ燒氣基，C κ燒硫基，C 6_1(|芳基，C 雜芳 基，Ce1(!芳氧基，C i_9雜芳基氧基，C P1(!芳氣基，C 3_8環烷基，C 3_8環烷基氧基或C 2_i(!雜環基。2. 根據權利要求1所述的化合物，其中A是一個鍵，任選取代的C η亞烷基，任選取代 的 C2_6亞烯基，任選取代的 C 2_6亞炔基，-C ( = 0)-，-N (R1)-，-N (R1)-C ( = 0)-，-N (R1)-C (= 0) -N (R1) -，-S ( = 0) q-，-CH (OR1) -，-0- (CR3R3) n-，-N (R1) - (CR3R3) n-，-N (R1) -C 本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種化合物，其為如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，代謝前體以及藥學上可接受的鹽或前藥：其中：L是?O?，?S?，?N(R1)?或?CR3R3?；R為取代的芳基烷基，任選取代的雜芳基烷基，任選取代的環烷基烷基或任選取代的雜環基烷基；A是一個鍵，任選取代的亞烷基，任選取代的亞烯基，任選取代的亞炔基，?C(＝O)?，?N(R1)?，?N(R1)?C(＝O)?，?N(R1)?C(＝O)?N(R1)?，?S(＝O)q?，?S(＝O)q?(CR3R3)n?，?C(＝N?OR1)?，?CH(OR1)?，?O?(CR3R3)n?，?N(R1)?(CR3R3)n?，?N(R1)?C(＝O)?(CR3R3)n?，?C(＝O)?N(R1)?(CR3R3)n?，?C(＝O)O?(CR3R3)n?，?N(R1)?C(＝O)O?(CR3R3)n?，?N(R1)?C(＝O)?N(R1)?(CR3R3)n?，?S(＝O)q?N(R1)?(CR3R3)n?或?N(R1)?S(＝O)q?(CR3R3)n?；B是?C(＝O)?，?CH＝N?，?N(R1)?，?N(R1)?C(＝O)?或?N(R1)?C(＝O)?N(R1)?；或B是任選取代的亞烷基，任選取代的亞烯基，任選取代的亞炔基，任選取代的亞芳基，任選取代的亞雜芳基，任選取代的亞環烷基或任選取代的亞雜環基；Rx是H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO2，NH2，COOH，任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的炔基，任選取代的烷氧基，任選取代的芳氧基，任選取代的雜芳基，任選取代的環烷基，任選取代的環烷基烷基，任選取代的雜環基，任選取代的雜環基烷基，?(CR3R3)n?N(R1)?(CR3R3)n?S(＝O)qR5，?(CR3R3)n?NR1R1a，?(CR3R3)n?C(＝O)?NR1R1a，?C(＝O)OR5，?N(R1)?C(＝O)R5，?N(R1)?C(＝O)OR5，?C(＝O)R5，?C(＝S)R5，?C(＝NR1)?NR1R1a，?S(＝O)qR5，?(CR3R3)n?S(＝O)qR5，?(CR3R3)n?N(R1)?S(＝O)qR5或?N(R1)?C(＝NR1)?NR1R1a；Ry為H，氘，OH，CN，?NR2R2，?NH?C(＝O)R5，F，Cl，Br，I，任選取代的烷基，任選取代的烷氧基，任選取代烷基羰基或任選取代的芳氧基；其中，各R1和R1a獨立地為H，氘，OH，烷基，鹵代烷基，烷氧基烷基，烷氨基烷基，烯基，炔基，環烷基，雜環基，芳基或雜芳基；或R1，R1a和與它們連接的N原子一起任選地形成由3?10個原子組成的任選取代的雜環，所述雜環包含1?3個選自N，O或S的雜原子；各R2獨立地為氘，烷基或鹵代烷基；各R3獨立地為H，氘，F，Cl，Br，I，烷基，鹵代烷基或羥基取代的烷基；各R5獨立地為H，氘，烷基，芳基，鹵代烷基或羥基取代的烷基；各n獨立地為1，2，3，4，5或6；各q獨立地為0，1或2；以上所述取代的或任選取代的各個基團，其中取代基為氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO2，NH2，COOH，C1?6烷基，C2?6烯基，C2?6炔基，C1?6烷氧基，C1?6烷氨基，C1?6烷硫基，C6?10芳基，C1?9雜芳基，C6?10芳氧基，C1?9雜芳基氧基，C6?10芳氨基，C3?8環烷基，C3?8環烷基氧基或C2?10雜環基。...

【技術特征摘要】
...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉兵，劉金雷，張英俊，張健存，
申請(專利權)人：廣東東陽光藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：廣東;44