一種雙組份溶劑制備高純度高收率鹽酸二甲雙胍的方法技術

本發明專利技術公開了一種雙組份溶劑制備高純度高收率鹽酸二甲雙胍的方法，包括：二甲胺鹽酸鹽制備和鹽酸二甲雙胍制備；二甲胺鹽酸鹽制備，以二甲胺氣體和31%鹽酸為原料進行反應，設置冷卻器與反應釜夾套一起降溫、采用泵打循環、噴淋吸收二甲胺尾氣和鹽酸吸收二甲胺尾氣的方式，最大限度保證了原料的利用率，減少了原料的損耗，提高了產品收率。鹽酸二甲雙胍制備，使用二甲基甲酰胺和乙二醇單正丙醚雙組份為溶劑，利用兩種不同性質溶劑的協同作用，制得的鹽酸二甲雙胍，產品收率大于95%，純度大于99.90%。

【技術實現步驟摘要】
一種雙組份溶劑制備高純度高收率鹽酸二甲雙胍的方法
本專利技術屬于有機合成
，具體地說是涉及一種使用雙組份溶劑制備高純度高收率鹽酸二甲雙胍的生產方法。
技術介紹
鹽酸二甲雙胍和其它胍類物質一樣，具有很強的生理活性，可降低Ⅱ型糖尿病患者空腹及餐后高血糖，糖化血紅蛋白（HbAlc）可下降1%～2%，對2型糖尿病有獨特的治療作用，它能明顯改善患者的耐糖量和高胰島素血癥，降低血漿游離脂肪酸和甘油三酯水平，副作用小，安全性高，是目前臨床上最常用的降糖藥。該藥具有多種作用機制，包括延緩葡萄糖由胃腸道的攝取，通過提高胰島素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，以及抑制肝、腎過度的糖原異生。本品不降低非糖尿病患者的血糖水平，患者用藥期間體重通常減輕，血漿膽固醇、甘油三酯和前β脂蛋白水平降低，外周葡萄糖代謝得到改善。經臨床試驗證實，能有效降低血糖和預防冠心病。可增加胰島素與靶器官受體的結合并同時加強受體后的作用，增加胰島素的敏感性。現有的鹽酸二甲雙胍制備主要是：二甲胺與鹽酸反應生成二甲胺鹽酸鹽，然后二甲胺鹽酸鹽與雙氰胺加成生成鹽酸二甲雙胍。二甲胺鹽酸鹽與雙氰胺合成條件與精制操作不同，得到的產品純度、熔距、溶解澄清度、原料轉化率、產品效益等大不相同。現有的二甲胺與鹽酸反應生成二甲胺鹽酸鹽生產工藝大多為：向40%二甲胺水溶液中滴加鹽酸，經過濃縮、結晶、烘干；有的需要向二甲胺鹽酸鹽濃縮液加入如EDTA等以除去雜質；部分廠家將二甲胺鹽酸鹽濃縮至幾乎無水分時即加入溶劑與雙氰胺進行加成反應，造成最終鹽酸二甲雙胍純度低（含量95%左右）。行業上二甲胺鹽酸鹽與雙氰胺加成制備鹽酸二甲雙胍的方法主要有兩種：一是濕法，即在有機溶劑存在下，二甲胺鹽酸鹽與雙氰胺進行反應；一是干法，即二甲胺鹽酸鹽與雙氰胺在熔融狀態下反應，二者的優缺點分析如下：（一）濕法工藝優點：（1）選用的有機溶劑因為能很好地溶解有機化合物，它作為反應的介質時，能夠促使反應在均相中發生；（2）能保證物料混合均勻和熱量交換穩定，加快反應速率，并在一定程度上提高反應速率；（3）反應較為完全，過程便于控制；缺點：（1）目前工藝上使用的有機溶劑有環己醇、叔戊醇、苯類等，其毒性和難以回收又使之成為對環境有害的因素；（2）反應溫度偏高，一般為130～160℃，耗能較大；（3）反應時間長，易發生多個副反應；（4）得到的鹽酸二甲雙胍粗品中雜質數量、雜質含量較多，精制需要耗用大量的乙醇或甲醇等低沸點溶劑造成產品成本較高。（二）干法工藝優點：（1）熔融合成法是一種新型的合成法，它是在無溶劑存在的合成環境下，將固態物質加熱熔融進行化學反應的方法。此法與溶劑法相比，既不需要使用有毒有害的溶劑，又不用考慮溶劑回收、廢物處理等問題，能從源頭上消除污染物物排放；（2）工藝過程簡單、所需設備少、產率較高、成本低。缺點：（1）攪拌阻力大，由于沒有溶劑，反應物在熔融狀態下成粘稠狀，流動性不好，攪拌的阻力較大；（2）反應溫度難以控制，在熔融反應中，由于沒有溶劑的加入，反應物加熱至溶化后，熱量散失較慢，難以控制反應溫度。萬一溫度控制不住，超過所需溫度將發生聚合、氧化等多個副反應，對產品質量和收率影響很大；（3）產品精制困難，由于反應前期、末期均為非均相反應，僅在反應中期為均相反應，物料混合均勻程度、反應均一性都受到不同程度影響，未反應原料較多，需要二次結晶才能得到合格產品。現有技術生產鹽酸二甲雙胍存在以下缺陷：（1）溶劑有毒性，產生污染氣體，造成環境污染；（2）反應溫度高，造成能耗高和安全性差；（3）反應時間長，單臺設備產能差；（4）易發生副反應；（5）產品純度低；（6）反應收率低。
技術實現思路
本專利技術針對以上不足，提供一種雙組份溶劑制備高純度高收率鹽酸二甲雙胍的工業化生產方法，實現以下專利技術目的：（1）產品純度達到99.90%；（2）產品收率達到95%；（3）降低了反應溫度，反應溫度由現有工藝的130～160℃降為118～125℃，反應溫度比溶劑沸點低20℃左右，提高了生產安全性；（4）縮短生產周期，反應時間比現有工藝縮短2小時；（5）對環境無污染；（6）提高單臺設備生產能力，單臺投料量提高了20%；（7）節約能源，降低生產成本，每噸成品降低成本300元以上。針對目前鹽酸二甲雙胍生產中存在的不足，本專利技術采用如下技術方案：一種雙組份溶劑制備高純度高收率鹽酸二甲雙胍的方法，包括：二甲胺鹽酸鹽制備和鹽酸二甲雙胍制備;所述二甲胺鹽酸鹽制備步驟，包括：部分鹽酸和二甲胺氣體的加入、物料進入放空管、第二次加入二甲胺和鹽酸、反應;所述鹽酸二甲雙胍制備步驟，包括：加入原料和溶劑、加熱升溫、降溫、第二次降溫、離心、洗滌、結晶、干燥。以下是對上述技術方案的進一步改進：所述二甲胺鹽酸鹽制備步驟，原料二甲胺：31%工業鹽酸的重量比為1：2.75～2.98。所述部分鹽酸和二甲胺氣體的加入步驟，將總量60%的鹽酸先放入成鹽反應釜進行反應。所述物料進入放空管步驟，開啟循環泵，并打開通向放空管高端的閥門使物料從管壁圓周上均勻分布的三個噴淋口噴入放空管。所述反應步驟，取樣檢測，若pH值為2.2～3.6，則繼續反應15～30分鐘。所述鹽酸二甲雙胍制備中加入原料和溶劑步驟，投料比例二甲胺鹽酸鹽：雙氰胺:二甲基甲酰胺：乙二醇單正丙醚=1:1.06～1.11:0.8～1.65:0.2～1.2。所述鹽酸二甲雙胍制備中第二次降溫步驟：3.5～5小時內將結晶釜溫度降至30～50℃，保持1～1.5小時；調節攪拌轉速30～50轉/分,然后2～4小時內將結晶釜溫度降至0～10℃，保持1～2.5小時。所述鹽酸二甲雙胍制備中結晶步驟，調節攪拌轉速60～100轉/分,開始向結晶釜夾套通入循環水，2～3小時內將成品結晶釜溫度降至30～50℃，保持1～1.5小時；再次調節攪拌轉速為30～50轉/分,2～4小時內將成品結晶釜溫度降至0～15℃，保持1～1.5小時。所述鹽酸二甲雙胍制備中干燥步驟，在溫度為60～90℃真空度為0.06～0.08MPa條件下干燥2～2.5小時，制得成品。采用所述方法制得的鹽酸二甲雙胍，產品收率大于95%，純度大于99.90%。本專利技術與現有技術相比，具有以下有益效果：1、產品純度高，達到99.90%。由于二甲雙胍獨特的化學結構和物理化學性質，加上降溫結晶時所使用的溶劑的極性、溶解性等的不同，其過飽和點區間控制難度較大。不同溶劑的過飽和點不同，析晶過程千差萬別，使用單一溶劑過飽和點不好選，過飽和度不夠，很難析晶，更別提養晶了。在復合溶劑存在下結晶，調整好過飽和區間，通過控制工藝條件，析晶過程便于控制。結晶工序時間縮短，得到的結晶體其晶形、粒度分布、硬度等均優于使用單一溶劑。有效控制攪拌速度、降溫速度、溫度停留時間等結晶條件以及后續精制工藝，確保成品純度以及晶體顆粒分布。2、產品收率高，收率達到95%，反應更完全。本專利技術使用二甲基甲酰胺和乙二醇單正丙醚雙組份為溶劑進行雙氰胺與二甲胺鹽酸鹽加成反應，替代目前使用單一組分如異戊醇、苯類、二甲基乙酰胺單一溶劑進行反應；使用單一溶劑，原料低溫時溶解度小，溫度較高時溶解度大，由于產品鹽酸二甲雙胍在溶劑中的溶解較小，合成時一旦操作不當或工藝指標控制不好，未反應的原料雙氰胺、二甲胺鹽酸鹽以及產品會迅速從溶劑中析出，反應不本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種雙組份溶劑制備高純度高收率鹽酸二甲雙胍的方法，其特征在于：包括：二甲胺鹽酸鹽制備和鹽酸二甲雙胍制備；所述二甲胺鹽酸鹽制備步驟，包括：部分鹽酸和二甲胺氣體的加入、物料進入放空管、第二次加入二甲胺和鹽酸、反應；所述鹽酸二甲雙胍制備步驟，包括：加入原料和溶劑、加熱升溫、降溫、第二次降溫、離心、洗滌、結晶、干燥。

【技術特征摘要】
1.一種雙組份溶劑制備高純度鹽酸二甲雙胍的方法，其特征在于：包括：二甲胺鹽酸鹽制備和鹽酸二甲雙胍制備；所述二甲胺鹽酸鹽制備步驟，包括：部分鹽酸和二甲胺氣體的加入、物料進入放空管、第二次加入二甲胺和鹽酸、反應；所述部分鹽酸和二甲胺氣體的加入，將總量60%的鹽酸先放入成鹽反應釜進行反應，向鹽酸溶液中通入二甲胺氣體；所述二甲胺：31%工業鹽酸的重量比為1：2.75～2.98；所述反應，反應終點pH值控制為2.2～3.6，取樣檢測pH值合格后15分鐘再次取樣pH值符合要求，則停止二甲胺通入，泵繼續循環2小時即可終止反應進行后續濃縮；所述鹽酸二甲雙胍制備步驟，包括：加入原料和溶劑、加熱升溫、降溫、第二次降溫、離心、洗滌、結晶、干燥；所述加入原料和溶劑，加入的原料為二甲胺鹽酸鹽、雙氰胺；加入的溶劑為二甲基甲酰胺和乙二醇單正丙醚；所述加入原料和溶劑，投料的重量比例二甲胺鹽酸鹽：雙氰胺:二甲基甲酰胺：乙二醇單正丙醚=1:1.06～1.11:0.8～1.65:0.2～1.2；所述鹽酸二甲雙胍制備步驟，反應溫度為118～125℃；所述第二次降溫，開始向結...

【專利技術屬性】
技術研發人員：郭祥榮，李芳，郭學陽，王璀，楊榮華，
申請(專利權)人：青島中科榮達新材料有限公司，
類型：發明
國別省市：山東;37