本公開(kāi)涉及治療與液體潴留或鹽分過(guò)載有關(guān)的疾病，例如心力衰竭(特別地，充血性心力衰竭)，慢性腎病，終末期腎病，肝病，和由過(guò)氧化物酶體增殖物活化的受體(PPAR)γ激動(dòng)劑誘發(fā)的液體潴留的化合物和方法。本公開(kāi)還涉及治療高血壓的化合物和方法。本公開(kāi)還涉及治療胃腸道疾病，包括治療或減輕與胃腸道疾病有關(guān)的疼痛的化合物和方法。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】【專利說(shuō)明】在治療與液體潴留或鹽分過(guò)載相關(guān)的疾病和胃腸道疾病中 用于抑制NHE-介導(dǎo)的反向轉(zhuǎn)運(yùn)的化合物和方法 背景 領(lǐng)域 本公開(kāi)涉及化合物，其主要在胃腸道內(nèi)具有活性以抑制NHE-介導(dǎo)的鈉離子和氫 離子的反向轉(zhuǎn)運(yùn)，和這類化合物在治療與液體潴留或鹽分過(guò)載相關(guān)的疾病中和在治療胃 腸道疾病中，包括治療或減輕與胃腸道疾病相關(guān)的疼痛中的用途。 相關(guān)領(lǐng)域描沐 與液體港留和故分過(guò)裁相關(guān)的疾病 根據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)，超過(guò)五百萬(wàn)的美國(guó)公民患有心力衰竭，并且估計(jì)每年有 550, 000例的充血性心力衰竭（CHF)發(fā)生（Schocken，D. D.等人，心力衰竭的預(yù)防：來(lái) 自美國(guó)心臟協(xié)會(huì)委員會(huì)的關(guān)于流行病學(xué)和預(yù)防、臨床心臟病學(xué)、心血管護(hù)理和高血壓研 究的科學(xué)報(bào)告書(shū)（Prevention of heart failure:a scientific statement from the American Heart Association Councils on Epidemiology and Prevention, Clinical Cardiology, Cardiovascular Nursing, and High Blood Pressure Research)； Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group ;and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Group:Circulation，第 117 卷，第 19 期，p. 2544-2565(2008))。當(dāng)心臟功能障礙阻止了外 周組織的足夠灌注時(shí)，會(huì)發(fā)生充血性心力衰竭的臨床綜合征。最常見(jiàn)的導(dǎo)致CHF的心力衰 竭的形式為心臟收縮的心力衰竭，其由心肌的收縮失敗造成。CHF的主要起因是因?yàn)槿毖?冠狀動(dòng)脈病，伴隨或不伴隨梗死形成。長(zhǎng)期持續(xù)的高血壓，特別地當(dāng)其沒(méi)有被很好地控制 住時(shí)，可能導(dǎo)致CHF。 在患有CHF的病人體內(nèi)，神經(jīng)體液的代償機(jī)制（即，交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊 張肽系統(tǒng)）被活化以努力保持正常的循環(huán)。腎素-血管緊張系統(tǒng)被活化以響應(yīng)下降的心 輸出量，從而導(dǎo)致了提高的血漿腎素，血管緊縮素 II，和醛固酮的水平。當(dāng)心臟中血量增加 時(shí)，心輸出量也成比例地增加，直至心臟無(wú)法再擴(kuò)張。在故障的心臟中，收縮性減弱，所以 心臟在更高的容積和更高的充盈壓下運(yùn)轉(zhuǎn)以維持輸出量。充盈壓可能最終增加到一水平， 其導(dǎo)致液體滲透進(jìn)入肺內(nèi)和充血性癥征（例如，水腫，呼吸短缺）。所有這些癥狀都與液體 容量和鹽潴留有關(guān)，并且這種慢性的液體和鹽過(guò)載進(jìn)一步有助于病情的惡化。 遵守用藥方案和限制膳食中的鈉是對(duì)于患有心力衰竭的病人來(lái)說(shuō)自我管理中一 至關(guān)重要的組成部分并且可能會(huì)延長(zhǎng)壽命，減少住院治療和提高生活質(zhì)量。醫(yī)生通常建議 保持每天的鹽攝入量低于2. 3g，對(duì)于患有心力衰竭的人來(lái)說(shuō)每天不超過(guò)2g。大多數(shù)人吃得 遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于此量，所以患有充血性心力衰竭的人很可能需要找到減少膳食中的鹽的方法。 目前存在許多適合于患有CHF的病人的藥物治療。例如，利尿藥可能被使用或給 藥用以緩解充血，其是通過(guò)減少容量從而降低充盈壓至低于導(dǎo)致肺積水的那些值。利尿藥 通過(guò)抵消容量增加從而降低了心輸出量。但疲乏和頭暈可能代替CHF癥狀。在利尿藥的種 類或類型中目前被使用的是噻嗪類。噻嗪類抑制腎內(nèi)NaCl運(yùn)輸，由此阻止了亨勒袢（loop of Henle)結(jié)尾部分和末梢旋繞細(xì)管的近側(cè)部分的皮質(zhì)稀釋段中Na的再吸收。然而，當(dāng)腎 小球的過(guò)濾速度（GFR)小于30ml/min時(shí)，這類藥是無(wú)效的。此外，噻嗪類，以及其它的利尿 藥，可能引起血鉀過(guò)低。在利尿藥的種類或類型中目前被使用的還有袢利尿藥（例如，利尿 磺胺）。這些是最有效的利尿藥并且在治療肺水腫中特別有效。袢利尿藥抑制了 NaKCl運(yùn) 送系統(tǒng)，由此也就阻止了亨勒袢內(nèi)Na的再吸收。 盡管服用了高劑量的利尿藥仍具有持續(xù)性水腫的病人，可能是或變成對(duì)利尿藥具 有抗性的。對(duì)利尿藥有抗性可能是由差的藥物有效性引起的。在患有腎衰竭的病人中，這類 病在CHF人群中具有高發(fā)生率，內(nèi)生的酸為在腎單元的管狀腔內(nèi)的有機(jī)酸的分泌路徑與袢 利尿藥例如利尿磺胺競(jìng)爭(zhēng)。所以需要更高的劑量，或持續(xù)不斷的輸注以便實(shí)現(xiàn)足夠量的藥 物進(jìn)入腎單元。但是，最近的梅塔（meta)分析喚起了關(guān)于在治療CHF過(guò)程中長(zhǎng)時(shí)間使用利 尿藥的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)的意識(shí)。例如，在最近的一篇研宄（Ahmed等人，Int J Cardiol. 2008April 10 ;125(2) :246-253)中顯示，長(zhǎng)時(shí)間使用利尿藥與患有心力衰竭的能走動(dòng)的年長(zhǎng)成年人 中顯著增加的死亡率和住院治療是有關(guān)聯(lián)的，這些病人服用血管緊縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和利 尿藥。 血管緊縮素-轉(zhuǎn)化酶（"ACE"）抑制劑是另一個(gè)可用來(lái)治療充血性心力衰竭的藥 物治療的例子。ACE抑制劑會(huì)通過(guò)阻礙腎素-血管緊縮素-醛固酮系統(tǒng)導(dǎo)致血管舒張。異 常小的心輸出量可能會(huì)引起腎系統(tǒng)通過(guò)釋放腎素作出反應(yīng)，之后腎素轉(zhuǎn)化血管緊縮素原為 血管緊縮素 I。ACE轉(zhuǎn)化血管緊縮素 I為血管緊縮素 II。血管緊縮素 II刺激在視丘下部 中的渴感中樞并引起血管收縮，從而加大了血壓和靜脈血回流。血管緊縮素 II也會(huì)引起 醛固酮被釋放，從而導(dǎo)致Na的再吸收和伴隨的液體的被動(dòng)再吸收，這繼而引起血容量的增 大。ACE抑制劑阻礙這個(gè)補(bǔ)償性系統(tǒng)并且通過(guò)降低系統(tǒng)的和肺部的血管阻力來(lái)提高心臟性 能。ACE抑制劑已顯示出存活益處并且按照慣例已是治療CHF的一項(xiàng)選擇。但是，由于ACE 抑制劑降低了醛固酮，K-分泌荷爾蒙，所以使用它們的副作用之一就是血鉀過(guò)多。此外，在 某些種類的CHF病人中，ACE抑制劑已顯示導(dǎo)致急性腎衰竭。（參見(jiàn)，例如，C. S. Cruz等人， ''Incidence and Predictors of Development of Acute Renal Failure Related to the Treatment of Congestive Heart Failure with ACE Inhibitors, Nephron Clin. Pract.， 第 105 卷，第 2 期，pp c77-c83 (2007))。 患有終末期腎病（"ESRD"）的病人，即，5期慢性腎衰竭，必須經(jīng)受每周三次的血液 透析。腎功能和排除鹽和液體的能力的幾乎缺乏導(dǎo)致病人體重大幅度波動(dòng)，因?yàn)橐后w和鹽 累積在體內(nèi)（鈉/容量過(guò)載）。液體過(guò)載的特征在于透析間期的增重。心臟功能障礙也會(huì) 惡化高的液體過(guò)載，特別是CHF。透析用于去除尿毒癥毒素并且也用于調(diào)節(jié)鹽和液體的動(dòng)態(tài) 平衡。但是，當(dāng)病人過(guò)度透析時(shí)，癥狀性透析中低血壓（SIH)可能會(huì)發(fā)生。在約15%至25% 的 ESRD 人群中顯不出 SIH。（Davenport, A.，C. Cox,和 R. Thuraisingham, Blood pressure control and symptomatic intradialytic hypotension in diabetic haemodial本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物：或其立體異構(gòu)體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽，其中：(a)NHE為抑制NHE的小分子部分，其具有下式(A)的結(jié)構(gòu)：其中:每個(gè)R1,R2,R3,R5和R9獨(dú)立地選自H,鹵素,?NR7(CO)R8,?(CO)NR7R8,?SO2?NR7R8,?NR7SO2R8,?NR7R8,?OR7,?SR7,?O(CO)NR7R8,?NR7(CO)OR8,和?NR7SO2NR8,其中R7和R8獨(dú)立地選自H,C1?6烷基,?C1?6烷基?OH或連接抑制NHE小分子到L上的鍵，條件是至少一個(gè)是連接抑制NHE小分子到L上的鍵；R4選自H,C1?C7烷基,或連接抑制NHE小分子到L上的鍵；R6不存在或選自H和C1?C7烷基；和Ar1和Ar2獨(dú)立地代表芳環(huán)或雜芳環(huán)；(b)Core為核心部分，其具有下式(B)的結(jié)構(gòu)：其中：X選自C(X1),N和N(C1?6烷基)；X1選自氫，任選取代的烷基，?NXaXb,?NO2,?NXc?C(＝O)?NXc?Xa,?C(＝O)NXc?Xa,?NXc?C(＝O)?Xa,?NXc?SO2?Xa,?C(＝O)?Xa和?OXa,每個(gè)Xa和Xb獨(dú)立地選自氫，任選取代的烷基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的環(huán)烷基烷基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的雜環(huán)基烷基，任選取代的芳基，任選取代的芳烷基，任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基烷基；Y為C1?6亞烷基；Z選自?NZa?C(＝O)?NZa?,?C(＝O)NZa?,?NZa?C(＝O)?和雜芳基，當(dāng)X為CX1時(shí)；Z選自?NZa?C(＝O)?NZa?,?NZa?C(＝O)?和雜芳基，當(dāng)X為N或N(C1?6烷基)；和每個(gè)Xc和Za獨(dú)立地選自氫和C1?6烷基；以及(c)L為連接核心部分到抑制NHE的小分子部分的鍵或接頭。...
【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：N貝爾，C卡雷拉斯，D查莫特，T陳，M利德貝特，J雅各布斯，J劉易斯，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：阿德利克斯公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：美國(guó);US
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