烷基氨基-取代的二氰基嘧啶和它們的氨基酸酯藥物前體制造技術

本申請涉及新的6-烷基氨基-取代的二氰基吡啶，它們的氨基酸酯藥物前體，它們的制備方法，它們對于治療和/或預防疾病的應用和它們對于制備治療和/或預防疾病，優選治療和/或預防心血管疾病的藥物的應用。

【技術實現步驟摘要】
【專利說明】院基氨基-取代的二氰基嘧啶和它們的氨基酸酯藥物前體 本申請為一項專利技術專利申請的分案申請，其母案的申請日為2010年01月19日、 申請號為201080014887.X(PCT/EP2010/000262)、專利技術名稱為"烷基氨基-取代的二氰基嘧 啶和它們的氨基酸酯藥物前體"。 本申請涉及新的6-烷基氨基-取代的二氰基嘧啶，它們的氨基酸酯藥物前體，它 們的制備方法，它們對于治療和/或預防疾病的應用和它們用于制備用于治療和/或預防 疾病，優選對于治療和/或預防心血管疾病的藥物的應用。腺苷，嘌呤核苷，存在于所有的細胞中并且通過大量生理和病理生理刺激釋放。腺 苷在腺苷5' - 一磷酸（AMP)和S-腺苷高半胱氨酸降解期間作為中間體細胞內形成，但是可 以由細胞釋放，無論在哪種情況下它作為像激素一樣的物質或者與特定受體結合的神經遞 質。 在含氧量正常的條件下，在細胞間隙游離腺苷的濃度是非常低的。然而，在缺血性 的或者缺氧的條件下，在受影響的器官中腺苷的細胞外的濃度急劇增加。因此，已知，例如， 腺苷抑制血小板凝聚并且增加給冠狀動脈的血供給。此外，它對血壓，對心率，對神經遞質 的釋放和對淋巴細胞分化起作用。在脂肪細胞中，腺苷能夠抑制脂解作用，因此降低血液中 游離脂肪酸和甘油三脂的濃度。腺苷的這些作用的目的是增加受影響的器官的供氧和/或減少這些器官的新陳 代謝以在缺血性的或者缺氧的條件下調整器官的新陳代謝到器官的血供給。腺苷的作用通過特定的受體調節。迄今為止，亞類Al，A2a，A2b和A3是已知的。 根據本專利技術，"腺苷-受體-選擇性的配體"是選擇性結合一種或多種腺苷受體的亞類的物 質，因此模仿腺苷的作用（腺苷激動劑）或者阻滯它的作用（腺苷拮抗劑)。 這些腺苷受體的作用通過信使cAMP細胞內調節。在腺苷與A2a或者A2b受體結 合情況下，細胞內cAMP通過與膜結合的腺苷酸環化酶的活化增加，而腺苷與A1或者A3受 體的結合通過腺苷酸環化酶的抑制導致細胞內cAMP濃度的降低。 在心血管系統中，腺苷受體活化的主要結果是：心動過緩，通過A1受體心消極的 肌收縮力變化和保護以防缺血("預處理")，通過A2a和A2b受體血管的擴張和通過A2b受 體成纖維細胞和平滑肌-細胞增殖的抑制。 在A1激動劑情況下(優選通過匕蛋白偶聯)，觀察到細胞內cAMP濃度的降低(優選 腺苷酸環化酶通過毛喉素直接預刺激后)。相應地，A2a和A2b激動劑(優選通過Gs蛋白偶 聯)導致增加并且A2a和A2b拮抗劑在細胞中cAMP濃度的降低。在A2受體情況下，通過毛 喉素腺苷酸環化酶的直接預刺激沒有益處。 在人身上，A1受體通過特殊的A1激動劑的活化產生依賴頻率的心率的降低，對血 壓沒有任何影響。選擇性的A1激動劑因此可能尤其適于治療心絞痛和心房纖顫。 如果發生急性心肌梗塞，急性冠狀動脈綜合癥，心力衰竭，旁路術，心臟導管檢查 和器官移植，尤其可以通過用特殊的A1激動劑活化這些A1受體利用A1受體在心臟中的心 肌保護作用用于治療和器官保護。通過腺苷或者特殊的A2b激動劑，A2b受體的活化通過血管的擴張導致血壓的降 低。血壓的降低伴有心率的反射性增加。心率增加可以通過使用特殊的A1激動劑活化A1 受體降低。 選擇性的Al/A2b激動劑對于血管系統和心率的聯合作用因此導致血壓的系統性 降低而沒有相應的心率增加。例如，可以使用具有這種藥理特征的雙Al/A2b激動劑用于治 療人的高血壓。 在脂肪細胞中，A1和A2b受體的活化導致脂解作用的抑制。因此，A1和Al/A2b激 動劑對于脂類代謝的選擇性或者聯合作用導致游離脂肪酸和甘油三脂的降低。反過來，在 遭受代謝綜合征的患者中和在糖尿病患者中，降低的脂質導致更低的胰島素抗性和改進的 癥狀。 以上提到的受體選擇性可以通過物質對于用相應的cDNA穩定轉染后，表達所討 論的受體亞類的細胞系的影響測定。 物質對于這種細胞系的影響可以通過細胞內信使cAMP的生化測定監控。 現有技術已知的"腺苷-受體-特定的"配體主要是基于天然腺苷的的衍生物。然而，現有技 術已知的這些腺苷配體中的大多數具有它們的作用不是真正受體-特定的，它們的活性少 于天然腺苷的活性，口服后它們僅僅具有非常弱的活性或者對中樞神經系統（CNS)不需要 的副作用的缺點^(1.〇16111.2003,3,369-385 出. Elzein，J.Zablocki，iJr/7?辦i/?. ?你?收^ 2008，17 (12)，1901_1910]。因此，它 們主要僅僅用于實驗目的。仍然在臨床發展中的該類型的化合物至今僅僅適于靜脈內應 用。 藥物前體是體內在一個或多個步驟中在實際的活性成分釋放前體內進行酶和/ 或化學生物轉化的活性成分的衍生物。為了改進基礎性的活性成分的性質的特征通常使用 藥物前體殘余物。為了獲得最佳的效 果的特征，關于藥物前體殘余物的設計和想要的釋放機理這一點有必要非常精確地用單獨 的活性成分，適應癥，作用位置和給藥途徑協調。服用作為藥物前體的大量藥物，與基礎性 的活性成分相比該藥物前體顯示改進的生物利用率，例如通過改進物理化學特征，具體地 說溶解性，主動或者被動吸收性質或者組織特異性的分布改進?？梢蕴岬降膩碜詮V泛的關 于藥物前體的文獻的例子是：H.Bundgaard(編輯)，DesignofProdrugs:Bioreversible derivativesforvariousfunctionalgroupsandchemicalentities,Elsevier SciencePublishersB.V.，1985。例如，可以在K.Beaumont等，Ci/rr?你?收? 4, 461-485 (2003)中找到基于羧酸酯的藥物前體衍生物和這種化合物的可能的性質的評論。 已知的還有用于治療眼皰瘆傳染病的無環鳥苷的二肽藥物前體（B.S.Anand等，仏rr. Tfes.選，第3-4,151-163(2003))，其與寡肽轉運蛋白相互作用于角膜，因此增加了無 環鳥苷在眼中的生物利用率。 W0 01/25210,W0 02/070484,W0 02/070485,W0 03/053441,W0 2008/028590,W0 2009/100827，W0 2009/015776和W0 2009/112155公開了作為腺苷受體配體用于治療心血 管疾病的取代的3, 5-二氰基-6-氨基吡啶。W0 2009/015811和W0 2009/015812描述了 3, 5-二氰基-6-氨基吡啶的氨基酸酯藥物前體。 本專利技術的目的是提供新的化合物，其作為有效的和選擇性的腺苷A1受體的激動 劑或者作為選擇性的A1和A2b受體的雙激動劑，具有相同的或者改進物理化學和/或藥物 代謝動力學性質和有利的治療和/或藥理活性特征，并且其，就其本身而論，適于治療和/ 或預防疾病，特別是適于治療和/或預防心血管疾病，和適于鑒別在水，生理性介質和有機 溶劑中具有改進的溶解度和/或口服后改進的生物利用率并且同時服用后允許在患者身 體內控制釋放活性成分的新化合物的合適的氨基酸酯藥物前體。此外，通過改進靜脈內的 可服用性，它可以開拓該活性成分其它的應用治療范圍。 本專利技術提供了以下式本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式（VII）的化合物其中R1代表氫或者（C1?C4）?烷基，R2代表（C1?C6）?烷基，（C2?C4）?鏈烯基，（C2?C4）?炔基或者（C3?C7）?環烷基,其中（C1?C6）?烷基可以被1?3個彼此獨立地選自氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基，（C1?C4）?烷氧基，（C3?C7）?環烷基，（C3?C7）?環烷氧基，（C1?C4）?烷基硫烷基和（C1?C4）?烷基磺酰基的取代基取代，和其中（C2?C4）?鏈烯基和（C2?C4）?炔基可以被1或者2個彼此獨立地選自氟，三氟甲基，（C1?C4）?烷基，三氟甲氧基和（C1?C4）?烷氧基的取代基取代，和其中（C3?C7）?環烷基可以被1或者2個彼此獨立地選自氟，氯，三氟甲基，（C1?C4）?烷基，三氟甲氧基和（C1?C4）?烷氧基的取代基取代，或者R1和R2連同它們連接的氮原子一起形成可以包含選自N，O和S的進一步的雜原子的4?到7?元雜環，其中4?到7?元雜環可以被1或者2個彼此獨立地選自氟，氯，氧代，三氟甲基，（C1?C4）?烷基，三氟甲氧基和（C1?C4）?烷氧基的取代基取代，R4代表氫或者天然α?氨基酸或者它的同系物或同分異構體的側基，R5代表氫或者甲基，R6A代表氫或者（C1?C4）?烷基，或者代表氨基保護基，例如，叔?丁氧基羰基，R7A代表氫或者（C1?C4）?烷基，或者代表氨基保護基，例如，叔?丁氧基羰基，或者R6A和R7A?或者代表氨基保護基，例如，叔?丁氧基羰基，連同它們連接的氮原子一起形成5?或者6?元雜環，其中5?或者6?元雜環可以被1或者2個彼此獨立地選自（C1?C4）?烷基，氨基，羥基和（C1?C4）?烷氧基的取代基取代，或者R7A連同R4和它們連接的原子一起，形成吡咯烷環或者哌啶環，和它們的鹽，條件是R6A和R7A的至少一個代表氨基保護基。...

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：A瓦卡洛波洛斯，D梅博姆，B阿爾布雷赫特屈珀，K齊默曼，J克爾德尼希，HG萊興，P內爾，F聚斯梅爾，U克倫茨，
申請(專利權)人：拜耳知識產權有限責任公司，
類型：發明
國別省市：德國;DE