一種綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型的制備方法技術

本發明專利技術屬于化合物晶型制備領域中的一種綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型的制備方法，所述方法包括如下步驟：（1）將綠卡色林鹽酸鹽完全溶解于第一有機溶劑中后，加入水，攪拌，濃縮除去溶劑，得到油狀物；（2）向所述油狀物中加入第二有機溶劑，攪拌，得到綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型。該方法無需控制氯化氫氣體通入量以及無需通過加熱實現轉晶過程，具有反應條件易于控制、溫和、收率高和所得產品質量好等優點。

【技術實現步驟摘要】
一種綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型的制備方法
本專利技術屬于化合物晶型制備領域中的一種綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型的制備方法。
技術介紹
隨著經濟的發展和人們生活水平的提高，肥胖發病率呈快速上升趨勢，且越來越受到人們的關注。在美國，超過50％的成年人和大約25％的兒童超重或肥胖，僅1995年用于治療肥胖的費用就超過了700億美元。2002年“中國居民營養與健康狀況調查"顯示，我國的成年人超重率和肥胖率分別為22.8％和7.1％，估計目前中國肥胖人數約6000萬，超重人數則超過2億。與1992年調查相比，成人超重率上升39％，肥胖率上升97％。其中大城市成年人超重率與肥胖率甚至高達30.0%和12.3%,兒童肥胖率已達8.1%。肥胖與心血管疾病、II型糖尿病、高血壓、血脂異常、高尿酸血癥、某些腫瘤及睡眠呼吸紊亂等多種疾病密切相關，研究顯示肥胖程度也與病死率密切相關。綠卡色林（LORCASERIN）是作用于中樞神經系統抑制食欲的藥物，于2005年由美國艾尼納制藥公司(ArenaPharmaceuticalsInc)開發研制，于2012年6月27日在美國獲批上市,商品名為Belviq，隨后在北美的波多黎各獲批上市。其特異性靶點是5-HT2c，對于控制食欲有很強的作用，而對于5-HT2A或者5-HT2B受體則沒有作用，這兩個受體分別與心血管疾病和引起幻覺相關。專利公開號為CN102321023A的專利中報道了綠卡色林鹽酸鹽具有三種晶型，分別為晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和晶型Ⅲ。晶型Ⅰ和晶型Ⅱ是無水的、吸濕形式，這兩種形式都容易在暴露于濕氣后轉化為更為穩定的晶型Ⅲ。該產品的藥用上市晶型為綠卡色林鹽酸鹽晶型Ⅲ，即綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型，其結構式如下：專利公開號為CN101466684A中報道的綠卡色林晶型Ⅲ的制備方法為將綠卡色林游離堿溶解于乙酸乙酯中，加入定量的純化水攪拌均勻后，在0～5℃下緩慢通入定量的氯化氫氣體，氣體通入完畢后，再繼續攪拌2小時,過濾、洗滌、干燥得目標產品。該方法中，氯化氫氣體的通入量不易控制。如果氯化氫通入過量，則目標產物多數又溶解于溶劑中，造成收率低的缺點,這是藥品生產企業不希望看到的。專利公開號為CN102321023A中報道的綠卡色林晶型Ⅲ的制備方法為將綠卡色林鹽酸鹽于60℃溶解于異丙醇中，再加入水和環己烷，攪拌均勻后，經2小時緩慢降溫至20～25℃，繼續降溫至0～5℃攪拌3小時，過濾、洗滌、干燥后得目標產品。該制備方法由于溫度較高，導致目標產品部分發生構型轉化，因此導致產品光學純度降低，從而影響了成品的質量。因此，研制開發一種新的制備綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型的方法是目前亟待解決的新課題。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型的制備方法，該方法無需控制氯化氫氣體通入量以及無需通過加熱實現轉晶過程，具有反應條件易于控制、溫和、收率高和所得產品質量好等優點。為實現上述目的，本專利技術采用如下技術方案：一種綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型的制備方法，所述方法包括如下步驟：（1）將綠卡色林鹽酸鹽完全溶解于第一有機溶劑中后，加入水，攪拌，濃縮除去溶劑，得到油狀物；（2）向所述油狀物中加入第二有機溶劑，攪拌，得到綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型；所述第一有機溶劑選自無水甲醇、無水乙醇、異丙醇、二氯甲烷中的一種，優選二氯甲烷；所述第二有機溶劑選自甲苯、正己烷、環己烷、石油醚、乙酸乙酯、丙酮中的一種，優選乙酸乙酯；所述綠卡色林鹽酸鹽的制備方法為將綠卡色林游離堿完全溶解于第三有機溶劑后，向反應液中通入氯化氫氣體直至飽和后，除去第三有機溶劑得到綠卡色林鹽酸鹽，所述第三有機溶劑選自無水甲醇、無水乙醇、異丙醇、二氯甲烷、丙酮、乙醚中的一種，優選二氯甲烷；所述的綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型，在以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜中，包括在10.3、12.7、13.7、14.9、15.5、15.8、16.7、18.5、18.9、19.2、20.0、20.5、21.4、22.8、23.2、23.4、24.0、24.8、25.4、25.7、26.6、26.9、27.5、28.2、29.0具有主衍射峰，所述2θ角度的誤差范圍±0.2；所述的綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型具有基本如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜；所述的綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型在差示掃描量熱圖譜中，在約94℃和202℃處分別有兩處吸熱峰，其中94℃為脫水峰，202℃為樣品熔融峰；所述的綠卡色林鹽酸鹽的重量與第一有機溶劑的體積比為1:5～1:20，所述的綠卡色林鹽酸鹽的重量與第二有機溶劑的體積比為1:10～1:30，所述質量的單位為克，所述體積的單位為毫升，所述的綠卡色林鹽酸鹽與水的摩爾比為1:0.5～1:0.6；所述綠卡色林游離堿的質量與第三有機溶劑的體積比為1:5～1:20，所述質量的單位為克，所述體積的單位為毫升；所述的第三有機溶劑含水的重量含量小于0.5%，優選含水的重量含量小于0.2%；所述將綠卡色林游離堿完全溶解于第三有機溶劑后，向反應液中通入氯化氫氣體直至飽和的過程的溫度為0～5℃；在步驟（1）中，所述完全溶解的溫度為25～30℃，加入水后進行攪拌的時間為1-3小時；所述濃縮的方式為減壓蒸餾，所述減壓蒸餾的溫度為25-30℃；所述第一有機溶劑含水的重量含量小于0.5%，優選含水的重量含量小于0.2%；在步驟（2）中，所述油狀物的溫度為0～5℃，向所述油狀物中加入第二有機溶劑的方式為滴加，所述攪拌時的溫度為0～5℃，所述攪拌的時間為1-3小時，在所述攪拌后還包括過濾、洗滌、干燥的步驟，所述洗滌采用的為第二有機溶劑；所述的氯化氫氣體為干燥的氯化氫氣體，所述通入氯化氫氣體的方式為緩慢通入，所述除去第三有機溶劑的方式為減壓蒸除，所述減壓蒸除的溫度為25-30℃。本專利技術的要點在于綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型的制備方法。其藥學原理是：（1）將綠卡色林鹽酸鹽于25～30℃下完全溶解于第一有機溶劑中后，加入水，在25～30℃下攪拌1～3小時，使綠卡色林鹽酸鹽發生晶型轉化，從而得到綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型，之后于25℃下進行減壓蒸餾濃縮除去溶劑，得到油狀物。在0～5℃下向所述油狀物中加入第二有機溶劑，攪拌，使綠卡色林鹽酸鹽半水合物從溶劑中析出，得到具有結晶狀的綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型，第一有機溶劑選自無水甲醇、無水乙醇、異丙醇、二氯甲烷中的一種，優選二氯甲烷，第二有機溶劑選自甲苯、正己烷、環己烷、石油醚、乙酸乙酯、丙酮中的一種，優選乙酸乙酯，該種轉晶方法在25～30℃下進行，反應條件溫和，不易發生構型轉變，所得的產品光學純度高。（2）所述綠卡色林鹽酸鹽的制備方法為將綠卡色林游離堿完全溶解于第三有機溶劑后，于0～5℃向反應液中緩慢通入氯化氫氣體直至飽和后，于25-30℃下減壓蒸餾除去第三有機溶劑及過量的氯化氫氣體得到綠卡色林鹽酸鹽，第三有機溶劑選自無水甲醇、無水乙醇、異丙醇、二氯甲烷、丙酮、乙醚中的一種，優選二氯甲烷。該過程通入的氯化氫氣體為干燥的氯化氫氣體，通入的過程應緩慢并控制溫度在0～5℃范圍內，以避免溫度升高產生新的雜質，即使氯化氫氣體通入過量也不會影響產品收率。（3）反應各步使用的有機溶劑均為單一有機溶劑，避免混合溶劑的使用，溶劑可以回收套用，因而制本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟：（1）將綠卡色林鹽酸鹽完全溶解于第一有機溶劑中后，加入水，攪拌，濃縮除去溶劑，得到油狀物；（2）向所述油狀物中加入第二有機溶劑，攪拌，得到綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型；?所述第一有機溶劑選自無水甲醇、無水乙醇、異丙醇、二氯甲烷中的一種，優選二氯甲烷；所述第二有機溶劑選自甲苯、正己烷、環己烷、石油醚、乙酸乙酯、丙酮中的一種，優選乙酸乙酯。

【技術特征摘要】
1.一種綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟：(1)將綠卡色林鹽酸鹽完全溶解于第一有機溶劑中后，加入水，攪拌，濃縮除去溶劑，得到油狀物；(2)向所述油狀物中加入第二有機溶劑，攪拌，得到綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型；所述第一有機溶劑選自無水甲醇、無水乙醇、異丙醇、二氯甲烷中的一種；所述第二有機溶劑選自甲苯、正己烷、環己烷、石油醚、乙酸乙酯、丙酮中的一種；所述的綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型，在以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜中，包括在10.3、12.7、13.7、14.9、15.5、15.8、16.7、18.5、18.9、19.2、20.0、20.5、21.4、22.8、23.2、23.4、24.0、24.8、25.4、25.7、26.6、26.9、27.5、28.2、29.0具有主衍射峰，所述2θ角度的誤差范圍±0.2。2.根據權利要求1所述的一種綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型的制備方法，其特征在于：所述綠卡色林鹽酸鹽的制備方法為將綠卡色林游離堿完全溶解于第三有機溶劑后，向反應液中通入氯化氫氣體直至飽和后，除去第三有機溶劑得到綠卡色林鹽酸鹽，所述第三有機溶劑選自無水甲醇、無水乙醇、異丙醇、二氯甲烷、丙酮、乙醚中的一種。3.根據權利要求1所述的一種綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型的制備方法，其特征在于：所述第一有機溶劑選自二氯甲烷；所述第二有機溶劑選自乙酸乙酯。4.根據權利要求1所述的一種綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型的制備方法，其特征在于：所述的綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型具有基本如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜。5.根據權利要求1所述的一種綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型的制備方法，其特征在于：所述的綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型在差示掃描量熱圖譜中，在約94℃和202℃處分別有兩處吸熱峰，其中94℃為脫水峰，202℃為樣品熔融峰。6.根據權利要求1所述的一種綠卡色林鹽酸鹽半水合物晶型的制備方法，其特征在...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉丹，白躍飛，閆妍，韓曉丹，吳曉璟，張曉妍，祝春艷，胡鐵軍，
申請(專利權)人：東北制藥集團股份有限公司，
類型：發明
國別省市：遼寧;21