本發明專利技術公開了一種阿魏酸冰片酯，阿魏酸冰片酯及其藥學上可接受的前藥應用于藥學中，所述阿魏酸冰片酯應用在治療腦血管疾病中，所述阿魏酸冰片酯包括阿魏酸右旋冰片酯和阿魏酸左旋冰片酯兩種結構，所述阿魏酸右旋冰片酯的結構通式為所述阿魏酸左旋冰片酯的結構通式為所述阿魏酸左旋冰片酯為所述阿魏酸右旋冰片酯的對映異構體。本發明專利技術阿魏酸冰片酯的合成工藝簡短，原料經濟易得，無毒無害，并且合成工藝過程易控制；無有害副產物的產生，是環保經濟型工藝，可以廣泛適應于治療腦血管疾病藥物的生產中。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于化學醫藥領域，具體的涉及阿魏酸右（左）旋冰片酯的合成和應用。
技術介紹
阿魏酸（4-羥基-3-甲氧基肉桂酸），最初在植物的種子和葉子中發現，是一種存 在當歸、川穹、阿魏等植物中提取的酚酸，其具有抗炎、抗氧化、抗血栓和多種生理活性，廣 泛應用于保健品、化妝品、醫藥、農藥和食品添加劑等領域。 經過研宄發現，阿魏酸能夠抑制血小板聚集和釋放，能夠明顯抑制實驗性血栓形 成，調節機體免疫、清楚和抑制自由基反應，阿魏酸分子可以通過多種途徑對體內生物大分 子的結構和功能起到保護作用。 但是阿魏酸分子親水性強，脂溶性差，且其體內代謝速度快，腦分布少，較難透過 血腦屏障發揮作用，使其在治療腦血管疾病領域應用大受限制，已上市藥物阿魏酸鈉注射 液目前在臨床上的應用主要偏重于心血管疾病的治療。因此，對阿魏酸分子進行修飾制備 衍生物以提高分子脂溶性的研宄是解決阿魏酸分子缺陷的一個關鍵，阿魏酸與醇反應成阿 魏酸酯是改進其脂溶性和使用效果的最佳方法。 傳統中藥冰片具有開竅醒神、促進藥物透過血腦屏障、對中樞神經系統有雙向調 節和保護作用等功效，對于腦卒中疾病治療也有不錯的療效，這為本專利技術提供了一個極佳 的研宄思路。 近來的研宄顯示，許多疾病的發生原因不只一種，相應的治療手段也可以有多種， 如果同時抑制疾病的發生的多個靶點，能夠產生更好的療效。多靶點藥物是基于提高療效 和（或）改善安全性的總體目標而合理設計的、可作用于與某個疾病相關的多個靶點而產 生一種以上藥理活性的藥物分子。藥物的組合是多靶藥物設計的途徑之一。本申請依據多 靶點藥物設計的理念，將阿魏酸與冰片反應形成阿魏酸冰片酯，為罹患腦血管疾病的病人 找到一個較好的治療藥物。
技術實現思路
為解決上述技術問題，本專利技術提供阿魏酸冰片酯的合成方法，本專利技術獲得的阿魏 酸冰片酯脂溶性好，能夠有效的改善腦卒中病人的腦血液循環障礙病癥，對病人的大腦神 經起到良好的保護作用。 為達到上述目的，本專利技術的技術方案如下： 一種阿魏酸冰片酯及其藥學上可接受的鹽和前藥在藥學上的應用，所 述阿魏酸冰片酯應用在治療腦血管疾病中，特別應用在治療腦卒中疾病，其包 括阿魏酸右旋冰片酯和阿魏酸左旋冰片酯兩種結構，所述阿魏酸右旋冰片酯的 結構通式為【主權項】1. 一種阿魏酸冰片酯，阿魏酸冰片酯及其藥學上可接受的鹽和前藥應用于藥 學中，其特征在于，所述阿魏酸冰片酯應用在治療腦卒中疾病中，所述阿魏酸冰片 酯包括阿魏酸右旋冰片酯和阿魏酸左旋冰片酯兩種結構，所述阿魏酸右旋冰片酯 的結構通式為.所述阿魏酸左旋冰片酯的結構通式為沂述阿魏酸左旋冰片酯為所述阿魏酸右旋冰片酯的對映異構 體。2. 根據權利要求1所述的阿魏酸冰片酯，其特征在于，所述阿魏酸右旋冰片酯的合成 線路為：其中，Ia為右旋冰片，2為酚羥基保護的阿魏酸，R為保護基，酚羥基保護的阿魏酸在縮 合劑催化下與右旋冰片縮合得到酚羥基保護的阿魏酸右旋冰片酯3a，再經脫保護得到阿魏 酸右旋冰片酯； 所述阿魏酸左旋冰片酯的合成線路還包括：其中，Ib為左旋冰片，酚羥基保護的阿魏酸在縮合劑催化下與左旋冰片縮合得到酚羥 基保護的阿魏酸左旋冰片酯3b，再經脫保護得到阿魏酸左旋冰片酯。3. 根據權利要求2所述的阿魏酸冰片酯，其特征在于，所述保護基包括以下中的任 意一種：甲基、叔丁基、三苯基甲基、甲氧基甲基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、芐基、 四氫吡喃基；所述縮合劑包括以下一種或幾種：二環己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、 1- (3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺、4-二甲氨基吡啶、1-羥基苯并三唑和4-吡咯烷基 吡啶。4. 根據權利要求1所述的阿魏酸冰片酯，其特征在于，所述阿魏酸右旋冰片酯的合成 線路還包括：鹵代乙酰右旋冰片醋4a與有機磷試劑反應得到wittig磷試劑5a，然后wittig磷試 劑5a再與3-甲氧基-4羥基苯甲醛6在堿的作用下進行wittig反應得到阿魏酸右旋冰片 醋； 所述阿魏酸左旋冰片酯的合成線路還包括：鹵代乙酰左旋冰片醋4b與有機磷試劑反應得到wittig磷試劑5b，然后wittig磷試 劑5b再與3-甲氧基-4羥基苯甲醛6在堿的作用下進行wittig反應得到阿魏酸左旋冰片 酯； 其中 X 為 Cl、Br 或 I，R 為？卩1^、？(0)?112或？(0) (OEt) 2。5. 根據權利要求4所述的阿魏酸冰片酯，其特征在于，所述有機磷試劑包括以下中的 任意一種：三苯基磷、乙氧基二苯基磷和亞磷酸三乙酯中；所述堿包括以下一種或幾種：四 氫鋁鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰和碳酸鉀。6. 藥物組合物，其包含權利要求1-5任意一項中所述的阿魏酸冰片酯，其特征在于， 所述藥物組合物包含治療有效量的阿魏酸冰片酯或其藥學上可接受的的鹽、溶劑合物或前 藥。【專利摘要】本專利技術公開了一種阿魏酸冰片酯，阿魏酸冰片酯及其藥學上可接受的前藥應用于藥學中，所述阿魏酸冰片酯應用在治療腦血管疾病中，所述阿魏酸冰片酯包括阿魏酸右旋冰片酯和阿魏酸左旋冰片酯兩種結構，所述阿魏酸右旋冰片酯的結構通式為所述阿魏酸左旋冰片酯的結構通式為所述阿魏酸左旋冰片酯為所述阿魏酸右旋冰片酯的對映異構體。本專利技術阿魏酸冰片酯的合成工藝簡短，原料經濟易得，無毒無害，并且合成工藝過程易控制；無有害副產物的產生，是環保經濟型工藝，可以廣泛適應于治療腦血管疾病藥物的生產中。【IPC分類】A61P9-10, C07C67-343, A61K31-216, C07C69-734【公開號】CN104856983【申請號】CN201510243181【專利技術人】李云森, 陳子珺, 鄧世平, 劉乾, 高原, 馮海梅, 李勇 【申請人】蘇州滬云腫瘤研究中心股份有限公司【公開日】2015年8月26日【申請日】2015年5月13日本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種阿魏酸冰片酯，阿魏酸冰片酯及其藥學上可接受的鹽和前藥應用于藥學中，其特征在于，所述阿魏酸冰片酯應用在治療腦卒中疾病中，所述阿魏酸冰片酯包括阿魏酸右旋冰片酯和阿魏酸左旋冰片酯兩種結構，所述阿魏酸右旋冰片酯的結構通式為所述阿魏酸左旋冰片酯的結構通式為所述阿魏酸左旋冰片酯為所述阿魏酸右旋冰片酯的對映異構體。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：李云森，陳子珺，鄧世平，劉乾，高原，馮海梅，李勇，
申請(專利權)人：蘇州滬云腫瘤研究中心股份有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32
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