一種右旋苯乙胺鹽及右旋苯乙胺的制備方法技術(shù)

一種應(yīng)用于化合物制備領(lǐng)域中的右旋苯乙胺鹽及右旋苯乙胺的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：在反應(yīng)溶劑中，混旋苯乙胺與拆分劑進(jìn)行成鹽反應(yīng)；所述的拆分劑選自N-對(duì)硝基苯甲酰-L-谷氨酸、L-谷氨酸或古龍酸；所述的反應(yīng)溶劑選自丙酮或乙醇中的一種或幾種；所述的成鹽反應(yīng)為將拆分劑加入反應(yīng)溶劑中后再加入混旋苯乙胺進(jìn)行反應(yīng)；所述的加入混旋苯乙胺的方式為滴加，滴加的時(shí)間為20-40分鐘；所述的乙醇為95%乙醇；所述的反應(yīng)溶劑的體積與混旋苯乙胺的質(zhì)量比為2-8：1，優(yōu)選比為3-5：1。該發(fā)明專利技術(shù)僅需一步反應(yīng)即可完成，不需要精制，廢水少，收率高，光學(xué)純度高，所用試劑和原料均市售可得，適合于工業(yè)化。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種右旋苯乙胺鹽及右旋苯乙胺的制備方法
本專利技術(shù)涉及化合物制備領(lǐng)域中的一種右旋苯乙胺鹽及右旋苯乙胺的制備方法。
技術(shù)介紹
苯乙胺（α-Phenylethylamine），分子式為C8H11N，分子量為121.18，結(jié)構(gòu)式為：其為無色液體。分子中有一個(gè)不對(duì)稱碳原子，存在R和S手性異構(gòu)體，無溶劑下旋光分別為右旋和左旋，它們是重要的堿性拆分劑，其中右（旋）苯乙胺，用于磷霉素、扁桃酸、左乙拉西坦、普瑞巴林等的拆分，左（旋）苯乙胺，用于布洛芬等的拆分。目前全球右苯乙胺的市場大約每年1800噸，而左苯乙胺市場只有大約每年300噸，因此從苯乙胺拆分出右苯乙胺尤為重要。有關(guān)苯乙胺的拆分已有綜述（周霞，α-苯乙胺的合成及拆分，廣東化工,2008(7):78-82）。理論上右苯乙胺可由苯乙酮不對(duì)稱還原氨化制備，但手性釕、銠催化劑十分昂貴，目前難以工業(yè)化生產(chǎn)（美國專利US2004/0267051），經(jīng)我們研究發(fā)現(xiàn)，不對(duì)稱合成右苯乙胺的成本是D-酒石酸拆分混旋苯乙胺工藝成本的3倍以上，關(guān)鍵是催化劑的回收和套用還沒有好的方法。巴斯夫公司用酶催化選擇性?；瘉聿鸱直揭野罚╫rganicsynthesis,2012,89,255-266;徐剛等，化工學(xué)報(bào)，2007，7:1741），但該方法所需的生產(chǎn)裝置復(fù)雜，雖然投產(chǎn)十來年來產(chǎn)品質(zhì)量好，但需用到乙醇、甲苯等多個(gè)溶劑和較貴的催化劑，輔助原料多且貴（例如烷氧基乙酸酯），所以無成本優(yōu)勢(shì)?；瘜W(xué)拆分是目前另外一種生產(chǎn)右苯乙胺的重要方法。用D-酒石酸（目前價(jià)格為4.3-4.6萬/噸）或L-蘋果酸可以拆分得到右苯乙胺（organicsynthesis,CollVol.V.1973:932；廣州化工，Vol41.2013:5），但如果用價(jià)格便宜的L-酒石酸（目前價(jià)格為2.2-2.3萬/噸，價(jià)格只有D-酒石酸的一半）則拆分出左苯乙胺效果較好。主要生產(chǎn)問題是D-酒石酸或L-蘋果酸回收復(fù)雜，成本大，廢水多，溶劑消耗大，拆分結(jié)晶時(shí)間長（超過一天），拆分出的右旋苯乙胺光學(xué)純度低（e.e.93%-95%），不能滿足磷霉素工業(yè)生產(chǎn)要求的e.e.98%，需要進(jìn)一步精制，該工藝已在多家中國工廠應(yīng)用多年，因三廢問題面臨淘汰。R-對(duì)氯苯基異戊酸也可以拆分出右苯乙胺，收率大約60%-65%%，e.e.-97%，但R-對(duì)氯苯基異戊酸價(jià)格太貴（目前價(jià)格為12萬/噸），回收時(shí)部分消旋（因此，回收后需要精制），含氯苯環(huán)的廢水難處理，另外，用肉桂酸作拆分劑也有報(bào)道（Nohira,H.etal,Chem.Lett.1981:951;李科，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1994，25:462），肉桂酸回收率高，可套用，但單程拆分收率太低，同時(shí)需要二次以上的精制才能得到e.e.98%的右苯乙胺，乙醇消耗太大，該工藝沒有工業(yè)化應(yīng)用。一些其它拆分劑也可拆分苯乙胺，但基本上都因回收時(shí)廢水多或拆分劑本身價(jià)格貴或拆分收率低等問題制約進(jìn)一步發(fā)展（廣東化工,2008(7):78-82）。因此，研制開發(fā)一種右旋苯乙胺鹽及右旋苯乙胺的制備方法一直是急待解決的新課題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的在于提供一種右旋苯乙胺鹽及右旋苯乙胺的制備方法，該專利技術(shù)的方法產(chǎn)生的廢水少，單程拆分收率高，溶劑消耗少、拆分結(jié)晶時(shí)間短、光學(xué)純度高（e.e.98%以上），拆分劑回收率高、反應(yīng)條件溫和，操作方便、成本低、拆分劑可回收、適合于工業(yè)化，解決現(xiàn)有的混旋苯乙胺拆分成右旋苯乙胺工藝中輔助原料多、廢水多、溶劑消耗大、單程拆分收率低、拆分結(jié)晶時(shí)間長、產(chǎn)物光學(xué)純度低、生產(chǎn)成本高的問題。本專利技術(shù)的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：一種右旋苯乙胺鹽的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：在反應(yīng)溶劑中，混旋苯乙胺與拆分劑進(jìn)行成鹽反應(yīng)；所述的拆分劑選自N-對(duì)硝基苯甲酰-L-谷氨酸、L-谷氨酸或古龍酸；所述的反應(yīng)溶劑選自丙酮或乙醇中的一種或幾種；所述的成鹽反應(yīng)為將拆分劑加入反應(yīng)溶劑中后再加入混旋苯乙胺進(jìn)行反應(yīng)；所述的加入混旋苯乙胺的方式為滴加，滴加的時(shí)間為20-40分鐘；所述的乙醇為95%乙醇；所述的反應(yīng)溶劑的體積與混旋苯乙胺的質(zhì)量比為2-8：1，優(yōu)選比為3-5：1，所述的反應(yīng)溶劑的體積單位為毫升，所述的混旋苯乙胺的質(zhì)量單位為克；所述的混旋苯乙胺與拆分劑的摩爾比為0.9-1.5：1；所述的成鹽反應(yīng)的溫度為45-70℃，優(yōu)選溫度為50-60℃；所述的成鹽反應(yīng)的時(shí)間為30-60分鐘，優(yōu)選成鹽反應(yīng)的時(shí)間為45分鐘；在所述成鹽反應(yīng)結(jié)束后還包括冷卻結(jié)晶析出右旋苯乙胺鹽的步驟，所述的冷卻結(jié)晶的溫度為-15-5℃，優(yōu)選溫度為-10-0℃；所述的冷卻結(jié)晶的時(shí)間為0.5-2小時(shí)，優(yōu)選冷卻結(jié)晶的時(shí)間為1小時(shí)；在所述的冷卻結(jié)晶析出右旋苯乙胺鹽后，還包括對(duì)析出的右旋苯乙胺鹽進(jìn)行過濾、洗滌、干燥的步驟；一種右旋苯乙胺的制備方法，在水中，將得到的右旋苯乙胺鹽用堿中和到pH值為11-13，分出有機(jī)層，水層用有機(jī)溶劑提取，合并有機(jī)層，精餾得到右旋苯乙胺；所述的堿為30-50%氫氧化鈉水溶液，優(yōu)選為40%氫氧化鈉水溶液，也可以是碳酸鈉等其它常用堿；所述的有機(jī)溶劑為選自三氯甲烷、甲苯、苯中的一種或幾種；所述的精餾采用精餾塔進(jìn)行；還包括對(duì)所述拆分劑進(jìn)行回收的步驟，當(dāng)所述拆分劑選自對(duì)硝基苯甲酰-L-谷氨酸或L-谷氨酸時(shí)，將有機(jī)溶劑提取后的水層用酸中和，析出對(duì)硝基苯甲酰-L-谷氨酸或L-谷氨酸，過濾、洗滌、干燥；還包括對(duì)所述拆分劑進(jìn)行回收的步驟，當(dāng)所述拆分劑選自古龍酸時(shí)，將有機(jī)溶劑提取后的水層用酸性離子交換樹脂交換，蒸發(fā)除水回收。本專利技術(shù)的要點(diǎn)在于一種右旋苯乙胺鹽及右旋苯乙胺的制備方法。其原理是，采用丙酮或95%乙醇作為反應(yīng)溶劑，N-對(duì)硝基苯甲酰-L-谷氨酸、L-谷氨酸或古龍酸作為拆分劑，從而使得單程拆分得到右旋苯乙胺鹽的最高收率可達(dá)到80%-85%（e.e.98%以上），鹽的游離收率達(dá)95%，拆分劑回收率達(dá)84%-94%。一種右旋苯乙胺鹽及右旋苯乙胺的制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有僅需一步反應(yīng)即可完成，不需要精制，廢水少，拆分劑便宜且可回收套用，反應(yīng)條件溫和，拆分結(jié)晶時(shí)間短，收率高，光學(xué)純度高，操作方便，成本低，所用試劑和原料均市售可得，適合于工業(yè)化等優(yōu)點(diǎn)，將廣泛地應(yīng)用于化合物制備領(lǐng)域中。下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本專利技術(shù)進(jìn)行詳細(xì)說明。具體實(shí)施方式下面通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本專利技術(shù)，但并不因此將本專利技術(shù)限制在所述的實(shí)施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件。實(shí)施例一在一個(gè)5000毫升的四口瓶中，投入N-對(duì)硝基苯甲酰-L-谷氨酸（1588g，折干后5.05mol，可用回收的拆分劑），加丙酮2500毫升，機(jī)械攪拌，升溫到54℃，用30分鐘滴加混旋苯乙胺（612g，5.05mol，1.0eqv.），保溫?cái)嚢?5分鐘進(jìn)行成鹽反應(yīng)，冷卻到-5℃，保冷1小時(shí)至結(jié)晶完成，析出白色固體（右旋苯乙胺鹽），過濾，用800克0℃丙酮洗滌，60℃烘干，得899克右旋苯乙胺鹽，右旋苯乙胺鹽的收率85.3%，m.p.128.1-129.5oC。右旋苯乙胺鹽中右旋苯乙胺/左旋苯乙胺=99.05%/0.95%（HPLC面積比）。將右旋苯乙胺鹽投入一個(gè)2000毫升四口瓶中，加水600克，用40%氫氧化鈉中和到pH11，分出有機(jī)層（上層），水層用三氯甲烷提取二次（每次90毫升），合本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種右旋苯乙胺鹽的制備方法，其特征在于：所述制備方法包括如下步驟：在反應(yīng)溶劑中，混旋苯乙胺與拆分劑進(jìn)行成鹽反應(yīng)；所述的拆分劑選自N?對(duì)硝基苯甲酰?L?谷氨酸、L?谷氨酸或古龍酸。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種右旋苯乙胺鹽的制備方法，其特征在于：所述制備方法包括如下步驟：在反應(yīng)溶劑中，混旋苯乙胺與拆分劑進(jìn)行成鹽反應(yīng)；所述的拆分劑選自N-對(duì)硝基苯甲酰-L-谷氨酸、L-谷氨酸或古龍酸；所述的反應(yīng)溶劑選自丙酮或乙醇中的一種或幾種。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種右旋苯乙胺鹽的制備方法，其特征在于：所述的成鹽反應(yīng)為將拆分劑加入反應(yīng)溶劑中后再加入混旋苯乙胺進(jìn)行反應(yīng)。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種右旋苯乙胺鹽的制備方法，其特征在于：所述的加入混旋苯乙胺的方式為滴加，滴加的時(shí)間為20-40分鐘；所述的乙醇為95%乙醇。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種右旋苯乙胺鹽的制備方法，其特征在于：所述的反應(yīng)溶劑的體積與混旋苯乙胺的質(zhì)量比為2-8：1，所述的反應(yīng)溶劑的體積單位為毫升，所述的混旋苯乙胺的質(zhì)量單位為克；所述的混旋苯乙胺與拆分劑的摩爾比為0.9-1.5：1；所述的成鹽反應(yīng)的溫度為45-70℃；所述的成鹽反應(yīng)的時(shí)間為30-60分鐘。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種右旋苯乙胺鹽的制備方法，其特征在于：所述的反應(yīng)溶劑的體積與混旋苯乙胺的質(zhì)量比為3-5：1，所述的反應(yīng)溶劑的體積單位為毫升，所述的混旋苯乙胺的質(zhì)量單位為克；所述的成鹽反應(yīng)的溫度為50-60℃；所述的成鹽反應(yīng)的時(shí)間為45分鐘。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種右旋苯乙胺鹽的制備方法，其特征在于：在所述成鹽反應(yīng)結(jié)束后還包括冷卻結(jié)晶析出右旋苯乙胺鹽的步驟，所述的冷卻結(jié)晶的溫度為-1...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：劉琰，張海宏，胡勇男，許良，宋紅軍，謝占武，楊宗乾，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：東北制藥集團(tuán)股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：遼寧;21