醋酸格拉替雷的透粘膜給藥制造技術

本發明專利技術提供一種口服片劑，所述口服片劑包含重量含量約10％到約60％的醋酸格拉替雷(glatiramer?acetate)及一種或多種總重量含量高達約90％的膠凝劑。本發明專利技術還提供一種通過口腔粘膜遞送醋酸格拉替雷的方法，所述方法包括口服所述實施例中任何一個實施例的口服片劑。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】【專利說明】醋酸格拉替雷的透粘膜給藥 本申請要求2012年12月21日申請的美國臨時專利申請第61/745, 226號的優先 權，所述申請的全部內容在此通過引用并入本文中。 在整個本申請中參考了多個出版物。為了更全面地描述與本專利技術相關的技術背 景，這些出版物的全部公開內容在此通過引用并入本申請中。
技術介紹
多發件硬化癥 多發性硬化癥（MS)是一種中樞神經系統（CNS)的慢性自身衰弱性疾病。MS還被 列為自身免疫性疾病。可通過大腦的磁共振成像（MRI)、殘疾累積度以及復發率和嚴重程度 來監視MS疾病活躍性。 存在以下五種主要形式的多發性硬化癥： 1)良性多發性硬化癥： 良性多發性硬化癥是一種回顧性診斷疾病，特點為有1-2次急性發病，康復完全， 不遺留殘疾并且首次發病后10-15年病情無進展。但是，良性多發性硬化癥可發展為其它 形式的多發性硬化癥。 2)復發-緩解型多發性硬化癥（RRMS): 患有RRMS的患者經歷不定時的急性加重或復發，伴有緩解期。對患有RRMS的患 者進行MRI時，可能看得到軸突缺失的病灶和存在，也可能看不到。 3)繼發進展型多發性硬化癥（SPMS): SPMS可由RRMS演變而來。患有SPMS的患者比患有RRMS的患者更易復發、緩解期 間恢復的程度更弱、緩解的頻率更低并且具有更為嚴重的神經功能損傷。對患有SPMS的患 者進行MRI時，可看到腦室擴大，腦室擴大是大腦胼胝體、中線中央和脊髓萎縮的標志。 4)原發進展型多發性硬化癥（PPMS): PPMS特點是日漸加重的神經缺損進展穩定，不伴有明顯發病或緩解。在對患有 PPMS的患者進行MRI時，能明顯觀察到腦損傷、彌散性脊髓損傷和軸突缺失的存在。 5)進展-復發型多發性硬化癥（PRMS): PRMS在一系列日漸加重的神經缺損進展過程中具有急性加重期，不伴有緩解。 對患有PRMS的患者進行MRI時能明顯觀察到病灶（多發性硬化癥：診斷、癥狀、類型和階 段(Multiple sclerosis:its diagnosis, symptoms, types and stages)，2003，albany. net/· about, tjc/multiple-sclerosis. html ;多發性硬化癥的類型有哪些？（What are the Types of Multiple Sclerosis ? )2005，〈imaginis. com/multiple-sclerosis/ types-〇f-ms. asp ? mode = 1? 〇 慢性進展型多發性硬化癥是用于統指SPMS、PPMS和PRMS (多發性硬化癥（MS)的 類型（Types of Multiple Sclerosis (MS)), 2005, <themcfox. com/multiple-sclerosis/ types-of-ms/types-of-multi-ple-sclerosis. htm>)的術語。多發性硬化癥的復發形式為 伴有疊加復發的SPMS、RRMS和PRMS。 臨床孤立綜合癥（CIS)是與MS并立的單一單癥狀發病，例如視神經炎、腦干癥狀 和部分脊髓炎。患有CIS并且經歷第二次臨床發病的患者通常被視為患有臨床意義上的 多發性硬化癥（CDMS)。具有CIS和MRI病灶的患者中，超過80%的患者將繼續發展為MS， 而接近20%的患者將對病情發展進行自我限制（Frohman等人，疑似多發性硬化癥核磁共 振成像的功用：美國精神病學學會治療和技術評估委員會報告（The utility of MRI in suspected MS:report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology)，神經病學（Neurology)61 (5) :602-11 (2003))。 多發性硬化癥可伴有視神經炎、視力模糊、復視、無意識快速眼動、失明、失衡、顫 抖、共濟失調、眩暈、四肢笨拙、缺乏協調、四肢無力、肌肉緊張失調、肌肉僵硬、痙攣、酸麻、 觸覺異常、灼燒感、肌肉疼痛、面部疼痛、三叉神經痛、刺痛、灼燒刺痛、語訥、吐字不清、語言 韻律失常、吞咽障礙、疲勞、膀胱疾病（包括尿急、尿頻、尿不盡和尿失禁）、腸道疾病（包括 便秘和大便失禁）、陽瘺、性功能減弱、知覺喪失、對熱敏感、短期記憶喪失、精力不集中或判 斷或推理能力喪失。 醋酸格拉替雷（glatiramer acetate) 醋酸格拉替雷（GA)是一種多肽混合物，所述多肽并非全部具有相同的氨基酸 序列，醋酸格拉替雷的市售商標名為Copaxone?。GA包括含有L-谷氨酸、L-丙氨酸、 L-酪氨酸和L-賴氨酸的多肽的醋酸鹽，其平均摩爾分數分別為0. 141、0. 427、0. 095和 0. 338。Copaxone?的平均分子量在5000道爾頓與9000道爾頓之間（"醋酸格拉替 雷"（"Copaxone"），醫師案頭參考（Physician's Desk Reference)，（2005)，Medical Economics Co.，Inc·，（Montvale，N. J.)，3115)。在化學上，醋酸格拉替雷特指具有L-丙氨 酸、L-賴氨酸、L-酪氨酸、醋酸（鹽）的L-谷氨酸聚合物。 其結構式為： (Glu, Ala, Lys, Tyr). XCH3COOH (C5H9NO4. C3H7NO2. C6H14N2O2. C9H11NO3). XC2H4O2 CAS-147245-92-9 Copaxone? ( "醋酸格拉替雷"，完整處方信息，（2009年2月），FDA營銷標簽） (每日注射20mg醋酸格拉替雷）是經批準用于治療患有緩解-復發型多發性硬化癥（RRMS) 的患者的治療方法，所述患者包括經歷首次臨床發作和具有符合多發性硬化癥的MRI特征 的患者。 據公開，GA還用于治療其它自身免疫性疾病（美國專利公開第2002/0055466 Al號（R. Aharoni等人）、炎性非自身免疫性疾病（美國專利公開第2005/0014694 Al號 (V. Wee Yong等人）；以及2002年6月20日公開的美國專利申請第2002/0077278 Al號， (Young等人）和其它疾病（美國專利公開第2003/0004099A1號和第2002/0037848 Al號 (Eisenbach-Schwartz等人）；2003年2月4日發布的美國專利第6,514,938B1號（Gad等 人）；2001年8月23日公開的PCT國際公開第WO 01/60392號（Gilbert等人）；2000年5 月19日公開的PCT國際公開第TO 00/27417號（Aharoni等人）；和2001年12月27日公 開的PCT國際公開第WO 01/97846號（Moses等人））。 MRI測定表明20mg/天的皮下注射（s. c.)給藥會降低MS患者強化病灶的總數 (G. Comi等人，醋酸格拉替雷對磁共振成像測得的疾病活性的影響和對患有復發型多發性 硬化癥患者造成的負擔的歐洲/加拿大多本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種口服片劑，其包含重量含量約10％至約60％的醋酸格拉替雷(glatiramer?acetate)及一種或多種總重量含量高達約90％的膠凝劑。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：厄休拉·杰斯特，斯蒂芬·施威策爾，瑪蒂娜·伯格，拉爾夫·斯蒂芬，杰拉德·休伯，坦婭·普利斯，
申請(專利權)人：泰華制藥工業有限公司，
類型：發明
國別省市：以色列;IL