一類取代高哌嗪氨荒酸鉍配合物、配合物的可藥用鹽以及配合物的制備方法和抗腫瘤應(yīng)用技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一類取代高哌嗪氨荒酸鉍配合物、配合物的可藥用鹽以及配合物的制備方法和抗腫瘤應(yīng)用，配合物結(jié)構(gòu)簡式如下，其中，R為甲基、乙基、芐基、乙酰基或者芐氧羰基，該一類取代高哌嗪氨荒酸鉍配合物具有良好的抗腫瘤活性，對胃癌、肺癌、肝癌、大腸癌以及卵巢癌等惡性腫瘤具有顯著的抑瘤活性，將其開發(fā)為新型抗腫瘤新藥具有廣泛的應(yīng)用前景。。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
一類取代高哌嗪氨荒酸鉍配合物、配合物的可藥用鹽以及配合物的制備方法和抗腫瘤應(yīng)用
本專利技術(shù)涉及抗腫瘤藥物
，具體涉及一類取代高哌嗪氨荒酸鉍配合物、配合物的可藥用鹽以及配合物的制備方法和抗腫瘤應(yīng)用。
技術(shù)介紹
惡性腫瘤(癌癥)嚴重威脅著人類的健康和生命，每年死于癌癥的病人約占總死亡人數(shù)的四分之一，且發(fā)病率呈逐年增長態(tài)勢，癌癥的防治成為醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)工作者主要研究的課題之一。我國癌癥發(fā)病率十分驚人，已成為世界第二大癌癥高發(fā)國，統(tǒng)計數(shù)據(jù)（WHOGLOBOCAN2008）顯示：中國所有的腫瘤新病例為280萬，是美國新發(fā)腫瘤病例的2倍（美國為140萬）；同年中國腫瘤死亡病例為196萬，而美國的死亡病例為57萬，二者的差距為3.4倍。由此可見，未來中國和全球的抗癌藥物市場增長的潛力巨大，研發(fā)新一代抗癌藥物必有龐大的市場。然而，目前用于癌癥治療的抗癌藥物有幾十種，但對多數(shù)常見實體瘤仍缺乏有效藥物，且不少抗腫瘤藥在臨床應(yīng)用過程中產(chǎn)生了不同程度的耐藥性。因此，開發(fā)篩選高效低毒的抗腫瘤藥物成為抗腫瘤新藥研發(fā)最為重要的任務(wù)。鉍具有悠久的藥用歷史。鉍屬于周期表中第六周期第VA族重金屬元素，位于金屬和非金屬交界處，具有特殊的理化性質(zhì)。由于鉍的無毒性、不致癌性，被稱為綠色金屬。經(jīng)過多年的研究與發(fā)展，鉍化合物已廣泛的用于醫(yī)學(xué)、化工以及生物等方面，其中應(yīng)用最為廣泛的領(lǐng)域是醫(yī)藥，如用于外科處理創(chuàng)傷和止血，作為殺滅幽門桿菌治療胃潰瘍和胃腸道紊亂的藥物成分，另有研究發(fā)現(xiàn)鉍的配合物能夠抑制癌細胞的生長且無副作用。香港大學(xué)孫紅哲教授對鉍制劑在醫(yī)療上的作用進行了深入研究。鉍化合物在癌癥治療領(lǐng)域的應(yīng)用不僅表現(xiàn)在具有抗癌活性上，它們還可以減輕別的抗癌化療藥物所引起的毒副作用。動物實驗表明，硝酸鉍和檸檬酸聯(lián)用可以有效地緩解順鉑類藥物在抗癌治療過程中所引起的腎臟損害。最近研究發(fā)現(xiàn),鉍劑可以抑制SARS冠狀病毒的生長，其過程可能同Bi(Ⅲ)抑制SARS病毒中的解旋酶(helicase)有關(guān)。鉍可以和生物體內(nèi)的多種分子結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽(GSH)可以防止CBS沉淀。鉍也可以通過和轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin)結(jié)合來達到生物傳輸?shù)哪康摹?006年新加坡國立大學(xué)EdwardRTTiekink教授在美國申請了二烷基二硫代氨基甲酸鉍化合物的專利（US2006/0142621A1），探討了二烷基氨荒酸鉍化合物的抗腫瘤活性。但存在結(jié)構(gòu)單一，作用的抗腫瘤細胞株少，臨床應(yīng)用價值較低的問題，距臨床應(yīng)用還有較大距離。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的在于公開一類取代高哌嗪氨荒酸鉍配合物、配合物的可藥用鹽以及配合物的制備方法和抗腫瘤應(yīng)用，該一類取代高哌嗪氨荒酸鉍配合物具有良好的抗腫瘤活性，對胃癌、肺癌、肝癌、大腸癌以及卵巢癌等惡性腫瘤具有顯著的抑瘤活性。本專利技術(shù)為實現(xiàn)上述目的，所采用的技術(shù)方案是：一類取代高哌嗪氨荒酸鉍配合物，結(jié)構(gòu)簡式如下：；其中，R為、、、或。上述一類取代高哌嗪氨荒酸鉍配合物的可藥用鹽，結(jié)構(gòu)簡式如下：；X為或。上述一類取代高哌嗪氨荒酸鉍配合物的制備方法：取1-甲基高哌嗪和NaOH加入無水甲醇中，攪拌溶解后滴加CS2，得到反應(yīng)液，取BiCl3和無水甲醇的混合溶液滴入上述反應(yīng)液中，再加入二氯甲烷，反應(yīng)結(jié)束后加入水，分出二氯甲烷層，經(jīng)水洗、干燥、蒸除二氯甲烷，得到4-甲基高哌嗪氨荒酸鉍粗品，最后經(jīng)過重結(jié)晶得到黃色晶體狀4-甲基高哌嗪氨荒酸鉍；或者是：取1-乙基高哌嗪和NaOH加入無水甲醇中，攪拌溶解后滴加CS2，得到反應(yīng)液，取BiCl3和無水甲醇的混合溶液滴入上述反應(yīng)液中，再加入二氯甲烷，反應(yīng)結(jié)束后加入水，分出二氯甲烷層，經(jīng)水洗、干燥、蒸除二氯甲烷，得到4-乙基高哌嗪氨荒酸鉍粗品，經(jīng)過提純得到黃色固狀4-乙基高哌嗪氨荒酸鉍；或者是：取1-芐基高哌嗪和NaOH加入無水甲醇中，攪拌溶解后滴加CS2，得到反應(yīng)液，取BiCl3和無水甲醇的混合溶液滴入上述反應(yīng)液中，再加入二氯甲烷，反應(yīng)結(jié)束后加入水，分出二氯甲烷層，經(jīng)水洗、干燥、蒸除二氯甲烷，得到4-芐基高哌嗪氨荒酸鉍粗品，最后經(jīng)過重結(jié)晶得到黃色晶體狀4-芐基高哌嗪氨荒酸鉍；或者是：取1-乙酰基高哌嗪和NaOH加入無水甲醇中，攪拌溶解后滴加CS2，得到反應(yīng)液，取BiCl3和無水甲醇的混合溶液滴入上述反應(yīng)液中，再加入二氯甲烷，反應(yīng)結(jié)束后加入水，分出二氯甲烷層，經(jīng)水洗、干燥、蒸除二氯甲烷，得到4-乙酰基高哌嗪氨荒酸鉍粗品，經(jīng)過提純得到黃色固狀4-乙酰基高哌嗪氨荒酸鉍；或者是：取1-芐氧羰基高哌嗪和NaOH加入無水甲醇中，攪拌溶解后滴加CS2，得到反應(yīng)液，取BiCl3和無水甲醇的混合溶液滴入上述反應(yīng)液中，再加入二氯甲烷，反應(yīng)結(jié)束后加入水，分出二氯甲烷層，經(jīng)水洗、干燥、蒸除二氯甲烷，得到4-芐氧羰基高哌嗪氨荒酸鉍粗品，經(jīng)過提純得到黃色固狀4-芐氧羰基高哌嗪氨荒酸鉍。上述一類取代高哌嗪氨荒酸鉍配合物具有良好的抗腫瘤活性，特別是針對胃癌、肺癌、肝癌、大腸癌或者卵巢癌，抗腫瘤效果良好，作為藥物在臨床上應(yīng)用的前景廣闊。有益效果本專利技術(shù)的一類取代高哌嗪氨荒酸鉍配合物以及配合物的可藥用鹽具有良好的抗腫瘤活性，制備方法簡單易行，對胃癌、肺癌、肝癌、大腸癌以及卵巢癌等惡性腫瘤具有顯著的抑瘤活性，將其開發(fā)為新型抗腫瘤新藥具有廣泛的應(yīng)用前景。具體實施方式以下通過具體實施例對本專利技術(shù)作出進一步說明，但不作為限制。實施例中的A、B、C、D、E作為編號使用。實施一：4-甲基高哌嗪氨荒酸鉍(A)的制備在50mL圓底燒瓶中加入0.571g(5mmol)1-甲基高哌嗪，0.25g(6mmol)氫氧化鈉，10-15mL無水甲醇，在0-5℃冷水浴中磁力攪拌溶解后，滴加0.76g(10mmol)CS2，低溫磁力攪拌反應(yīng)1h，10-50℃下磁力攪拌反應(yīng)3h。將0.53g(1.7mmol)BiCl3溶于5-15mL無水甲醇中，滴入上述反應(yīng)液中，再加入一定量的二氯甲烷，室溫攪拌3h。反應(yīng)后加入一定量的水，分出二氯甲烷層，水洗，無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)除去二氯甲烷，得4-甲基高哌嗪氨荒酸鉍粗品。固體物用二氯甲烷-石油醚重結(jié)晶，得0.889g黃色晶體，收率68.6%，熔點：116-118℃。1HNMR(400MHz,CDCl3),δ:2.058-2.115(6H,m,-CH2-，J=5.6-6.0Hz),2.375(9H,s,N-CH3),2.577-2.604(6H,t,N-CH2，J=5.2-5.6Hz),2.781-2.804(6H,t,N-CH2，J=4.4-4.8Hz),4.077-4.108(6H,t,N-CH2,J=6.0-6.4Hz)，4.139-4.163(6H,t,N-CH2,J=4.8Hz)。13CNMR(400MHz,CDCl3),δ:26.534(-CH2-),46.360(N-CH3),53.559(N-CH2),53.638(N-CH2),56.858(N-CH2),56.969(N-CH2),201.906(S2C)。分子式：C21H39N6S6Bi，元素分析結(jié)果(括號內(nèi)為計算值％)：C32.68(32.46)，H5.16(5.06)，N10.59(10.82)。實施二：4-乙基高哌嗪氨荒酸鉍(B)的制備在50mL圓底燒瓶中加入0.641g(5m本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一類取代高哌嗪氨荒酸鉍配合物，其特征在于：結(jié)構(gòu)簡式如下：；其中，R為、、、或。

【技術(shù)特征摘要】
1.一類取代高哌嗪氨荒酸鉍配合物，其特征在于：結(jié)構(gòu)簡式如下：；其中，R為。2.如權(quán)利要求1所述一類取代高哌嗪氨荒酸鉍配合物的可藥用鹽，其特征在于：結(jié)構(gòu)簡式如下：；為或。3.如權(quán)利要求1所述的一類取代高哌嗪氨荒酸鉍配合物的制備方法，其特征在于：取1-芐氧羰基高哌嗪和NaOH加入無水甲醇中，攪拌溶解后滴加CS2，得到反應(yīng)液，取Bi...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：郭應(yīng)臣，邱東方，孫如中，郭婷，卓立宏，
申請(專利權(quán))人：南陽師范學(xué)院，
類型：發(fā)明
國別省市：河南;41