一種頭孢西酮鈉化合物及其制劑制造技術

本發明專利技術涉及醫藥領域，具體講，涉及一種頭孢西酮鈉三水合物及其制劑，其結構式如式(I)所示；本發明專利技術還涉及該頭孢西酮鈉三水合物的劑型，該藥物組合物的劑型為注射制劑。經穩定性試驗證實，本發明專利技術制備得到的頭孢西酮鈉三水合物的穩定性良好，生物利用度高，適于臨床應用。

【技術實現步驟摘要】
一種頭孢西酮鈉化合物及其制劑
本專利技術涉及醫藥領域，具體講，涉及一種頭孢西酮鈉化合物及其制劑。
技術介紹
頭孢西酮鈉，英文名稱：Cefazedonesodiumsalt，其化學名稱為(6R,7R)-7-(2-(3,5-二氯-4-氧代-1(4H)-吡啶基)乙酰氨基)-3-(((5-甲基-1,3,4-硫二唑-2-基)硫)甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉。頭孢西酮鈉是半合成頭孢菌素類抗生素，通過抑制細菌細胞壁的合成，從而達到抑菌效果，對革蘭陽性、部分革蘭陰性菌及厭氧菌有抗菌作用，可用于呼吸道感染、尿道感染、膽道及腹部感染、婦科感染皮膚及軟組織感染，敗血癥及心內膜炎，外科、小兒科的感染預防及潛在感染的治療。因此頭孢西酮鈉在臨床上應用較廣，意義較為重要。現有技術中，針對頭孢西酮鈉的晶型，已經有不少研究：ZL201010217449.5提供一種頭孢西酮鈉組合物，該組合物包括質量百分比為99.1-99.9％的頭孢西酮鈉晶體與0.1-0.9％苯甲酸鈉，上述頭孢西酮鈉組合物制備成的頭孢西酮鈉粉針在比較高的溫度下存放，有關物質的變化也比較小，長時間放置基本不降解，非常便于運輸、儲放。ZL201210435757.4涉及一種低含水量頭孢西酮鈉的制備方法，制備步驟如下：(1)成鹽：將頭孢西酮和甲醇鈉置于無水甲醇中，進行成鹽反應，待頭孢西酮溶解完全，將反應液冷卻至10～30℃；(2)脫色：將活性炭加入反應液中，攪拌脫色，然后過濾除活性炭，然后再超濾；(3)結晶；(4)干燥：過濾、洗滌濾餅，干燥，即得低含水量頭孢西酮鈉。本專利技術將頭孢西酮與甲醇鈉置于無水有機溶劑中進行成鹽反應，得到低含水量的頭孢西酮鈉固體，同時，采用超濾及超聲結晶技術，制得水分含量低、雜質少、顆粒均勻、流動性好、穩定性高的頭孢西酮鈉。專利申請201410327560.8涉及一種新型抗感染藥物的制備方法，制備步驟如下：(1)成鹽：將頭孢西酮和乙酸鈉溶劑置于無水甲醇中，進行成鹽反應，待頭孢西酮溶解完全，控制溫度在10-30℃；(2)脫色：將活性炭加入反應液中，攪拌脫色，然后過濾除活性炭，保持濾液溫度為10-30℃，然后再過濾；(3)結晶：在攪拌條件下向過濾后的濾液中以20L/H的速度緩慢滴加一定量的乙醇至體系渾濁，養晶0.5-1小時，然后再加入一定量的丙酮，養晶0.5-1小時后溶液以5-15℃/小時的降溫速率降溫至5℃，然后保持攪拌速度80-120轉/分鐘攪拌析晶、養晶1-3小時；(4)干燥：過濾、洗滌濾餅，干燥，即得頭孢西酮鈉精品。本制備方法較現有技術相比操作簡單、成本低、收率高、污染大大降低；所得頭孢西酮鈉精品水分含量低、雜質含量低、穩定性高。為了進一步提高頭孢西酮鈉的性能，提高制劑臨床實際應用的效果，特提出本專利技術。
技術實現思路
本專利技術的首要專利技術目的在于提出了一種頭孢西酮鈉化合物。本專利技術的第二方面目的在于提出了含有該頭孢西酮鈉化合物的藥物組合物。為了實現本專利技術的目的，采用的技術方案為：一種頭孢西酮鈉化合物，該頭孢西酮鈉化合物為頭孢西酮鈉三水合物，其結構式如式(I)所示：其中，頭孢西酮鈉三水合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示；本專利技術的頭孢西酮鈉化合物的制備方法為：(1)將頭孢西酮鈉粗品進行研磨，過200～300目篩，加入到50～60％的甲醇溶液中；(2)邊攪拌邊加入二甲基甲酰胺和乙腈體積比為2：1～3的混合溶劑，然后升溫至40～45℃；(3)混合溶劑加完后，降溫至-5℃～5℃，得到晶體后靜置析晶；過濾，洗滌，真空干燥4～8小時，得到頭孢西酮鈉三水合物。其中：在步驟(1)中，頭孢西酮鈉粗品與甲醇溶液的重量比為1：20～25；在步驟(2)中，攪拌速度為360～720轉/分鐘；混合溶劑的重量為頭孢西酮鈉甲醇溶液重量的3～6倍，加入速度為30～50毫升/分鐘；在步驟(3)中，降溫速度為1～2℃/小時。本專利技術還涉及一種含有本專利技術頭孢西酮鈉化合物的藥物組合物，該藥物組合物的劑型選自注射制劑，注射制劑選自無菌粉針、凍干粉針和水針，并優選無菌粉針。下面對本專利技術的技術方案做進一步的解釋和說明。本專利技術提出了一種頭孢西酮鈉的三水合物，性狀為白色結晶性粉末，該水合物在常溫干燥條件下，不會發生結晶水的流失。本專利技術的頭孢西酮鈉證實含有3個結晶水，并對其進行如下研究：1.元素分析取本專利技術制備得到的頭孢西酮鈉三水合物進行元素分析，采用美國Perkin-Elmer公司PE2400Ⅱ元素分析儀，元素分析(％)測定值：C(34.210)，H(3.200)，Cl(11.355)，N(11.220)，Na(3.680)，O(20.500)，S(15.400)；與元素分析的理論值相符，元素分析(％)理論值為：C(34.207)，H(3.198)，Cl(11.354)，N(11.218)，Na(3.683)，O(20.500)，S(15.403)。2.差熱分析及熱重分析取本專利技術制備得到的頭孢西酮鈉三水合物進行差熱分析，結構表明，本專利技術在110℃～140℃之間有吸熱峰，證明樣品中含有結晶水。其熱重分析圖顯示其120℃左右快速的失去三個分子的結晶水，并在110℃之前無明顯重量變化，證實其失去的水分子為結晶水分子，而非游離水分子。3.干燥失重及水分分析取本專利技術制備得到的頭孢西酮鈉三水合物在180℃干燥至恒重，失重為8.65％；采用卡式水分測定儀測定本專利技術的頭孢西酮鈉三水合物的失重為8.65％，與理論值8.648％相符。4.HPLC純度檢測經HPLC純度檢測，本專利技術制備得到的頭孢西酮鈉三水合物的純度為99.85～99.90％，溶劑含量微量(<0.001％)。5.粒徑檢測經掃描電子顯微鏡觀察及粒度測定儀測量，本專利技術制備得到的頭孢西酮鈉三水合物的主粒徑為550～750μm，分布寬度為350～950μm。6.晶型檢測取本專利技術制備得到的頭孢西酮鈉三水合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的X-射線粉末衍射圖在4.2°、14.0°、15.0°、24.3°、25.5°、26.9°、31.2°、31.5°處顯示有特征峰。該晶型經水溶解后，不會發生晶型的變化。7.生物利用度取本專利技術制備得到的頭孢西酮鈉三水合物進行藥物動力學研究，本專利技術的頭孢西酮鈉三水合物經單劑量1.0g(以無水物計)靜注，5分鐘后血漿藥物峰濃度為168.7μg/ml，30分鐘后為82.4μg/ml，8小時后為1.7μg/ml；高于現有技術中的：5分鐘后血漿藥物峰濃度為144.4μg/ml，30分鐘后為78.4μg/ml，8小時后為1.6μg/ml；本專利技術的頭孢西酮鈉三水合物經單劑量2.0g(以無水物計)靜滴超過30分鐘，滴注結束后最大血藥濃度為198.9μg/ml，8小時后為5.5μg/ml；高于現有技術中的：滴注結束后最大血藥濃度為184μg/ml；8小時后為5.4μg/ml。8.吸濕性取本專利技術制備得到的頭孢西酮鈉三水合物進行吸濕性試驗，證實本專利技術的頭孢西酮鈉三水合物不易吸濕，在潮濕環境下放置重量無明顯變化。本專利技術制備得到頭孢西酮鈉三水合物較大粒徑的水合物晶體，并且晶體粒度分布非常集中，大小均勻一致，從而更加有利于晶體的收集，從而適本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種頭孢西酮鈉化合物，其特征在于，所述的頭孢西酮鈉為頭孢西酮鈉三水合物，其結構式如式(I)所示：

【技術特征摘要】
1.一種頭孢西酮鈉化合物，其特征在于，所述的頭孢西酮鈉為頭孢西酮鈉三水合物，其結構式如式(I)所示：所述的頭孢西酮鈉三水合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。2.一種權利要求1所述的頭孢西酮鈉化合物的制備方法，其特征在于，所述頭孢西酮鈉三水合物的制備方法為：(1)將頭孢西酮鈉粗品進行研磨，過200～300目篩，加入到50～60％的甲醇溶液中；(2)邊攪拌邊加入二甲基甲酰胺和乙腈體積比為2：1～3的混合溶劑，然后升溫至40～45℃；(3)混合溶劑加完后，降溫至-5℃～5℃，得到晶體后靜置析晶；過濾，洗滌，真空干燥4～8小時，得到頭孢西酮鈉三水合物。3.根據權利要求2所述的頭孢西酮鈉化合物的制備方法，其特征...

【專利技術屬性】
技術研發人員：李明杰，于德峰，王金星，廉秋艷，
申請(專利權)人：山東羅欣藥業集團股份有限公司，
類型：發明
國別省市：山東;37