2,6,9-三取代嘌呤衍生物及其制備方法與應(yīng)用技術(shù)

提供式I所示的2,6,9-三取代嘌呤衍生物及其制備方法與應(yīng)用，其中R1、R2、R3和R4如說明書中所定義。體外細(xì)胞試驗(yàn)證明所述化合物能有效抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，可發(fā)展為抗腫瘤藥物；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明所述化合物在體內(nèi)具有顯著的抗EV71病毒作用，可發(fā)展為治療和預(yù)防EV71病毒感染的藥物。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2，6，9-三取代嘌呤衍生物及其制備方法與應(yīng)用
本專利技術(shù)涉及6-(芐氨基)-2-[[1-(羥甲基)丙基]氨基]-9-異丙基嘌呤衍生物及其制備方法與應(yīng)用。
技術(shù)介紹
癌癥是世界范圍內(nèi)引起死亡的主要原因，其發(fā)病率還在不斷上升。每年有1270萬人會(huì)發(fā)現(xiàn)自己患有癌癥，有760萬人因此死亡。美國癌癥學(xué)會(huì)負(fù)責(zé)人約翰·塞弗林說，如今全球8名死者中就有1人死于癌癥。據(jù)WHO報(bào)告預(yù)計(jì)，在全球范圍內(nèi)，新增癌癥病例和癌癥患者死亡率也將會(huì)以每年1％的速度遞增，而在中國、俄羅斯和印度這些國家增長(zhǎng)速度會(huì)更快。報(bào)告說：“全球癌癥患者在上世紀(jì)最后30年里翻了一番，估計(jì)這一數(shù)字在2020年前將再翻一番，2030年前將增至上世紀(jì)最后30年的3倍。”這意味著到2030年，全球?qū)⑿略?700萬癌癥病例，死于癌癥的人數(shù)將達(dá)到1700萬人。美國臨床腫瘤學(xué)協(xié)會(huì)主席道格拉斯·布雷尼在一份聲明中寫道：“很多人沒有意識(shí)到，在一些貧困國家，由癌癥導(dǎo)致的死亡人數(shù)已經(jīng)超過了死于艾滋病、瘧疾和結(jié)核病的人數(shù)總量。在中國，每年有160萬癌癥患者。世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)癌癥將是21世紀(jì)的人類的“頭號(hào)殺手”。癌癥治療的方法主要可分為三個(gè)大類：外科手術(shù)切除、局部放射治療(放療)和使用藥物的化學(xué)治療(化療)。癌癥的化學(xué)治療近年來有飛速發(fā)展，新抗癌藥不斷出現(xiàn)。以前，臨床治療中使用的藥物有烷化劑、代謝抑制劑、植物的生物堿等抗癌劑、抗生素、免疫促進(jìn)劑、免疫調(diào)節(jié)劑等多種，但是這些藥物治療還不能說是很成熟。細(xì)胞周期是細(xì)胞生命活動(dòng)的基本特征。一個(gè)完整的細(xì)胞周期受多種蛋白酶的調(diào)控，調(diào)控失調(diào)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖，從而引發(fā)腫瘤。細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶(cyclin-dependentkinases，CDKs)是細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制的核心，CDKs與相應(yīng)的細(xì)胞周期素(cyclin)結(jié)合是細(xì)胞周期各類分子事件的啟動(dòng)和進(jìn)行的必要條件。以細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)為靶點(diǎn)的藥物可以阻斷細(xì)胞周期，控制細(xì)胞增殖，從而達(dá)到抗腫瘤的目的。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)依賴與細(xì)胞周期蛋白的結(jié)合來執(zhí)行細(xì)胞周期有序進(jìn)行中的關(guān)鍵功能；在增殖紊亂方面有潛在的治療作用的，尤其對(duì)癌細(xì)胞有相當(dāng)好的治療效果。當(dāng)缺乏細(xì)胞周期蛋白質(zhì)或CDK抑制物存在時(shí)，它們即失去活性，細(xì)胞增殖停滯，甚至死亡。2，6，9-三取代嘌呤是CDKs的選擇性ATP拮抗劑，是可以專一性抑制CDK的小分子化合物中的一種，是治療癌癥、神經(jīng)退行性疾病、血管球性腎炎和病毒性感染等疾病的潛在藥物。腸道病毒71型(EV71)屬于小RNA病毒科(Picornaradae)腸道病毒屬(Enterovirus)的成員，歸屬于人類腸道病毒A。EV71可導(dǎo)致大范圍的暴發(fā)流行，可伴有嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥或致死性肺水腫，其感染危害比較嚴(yán)重。EV71為目前腸病毒群中最晚發(fā)現(xiàn)的病毒，其感染性強(qiáng)且致病率高，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)方面的并發(fā)癥。其它同屬于腸病毒群之病毒尚包括小兒麻痹病毒(Polioviruses；具3種型別)、柯薩奇病毒(Coxsackieviruses；A型具有23種型別、B型具有6種型別)、伊科病毒(Echoviruses；具31種型別)及腸病毒(Enteroviruses68～72型)。腸道病毒71型(英文名為：Humanenterovirus71)。簡(jiǎn)稱EV71。1957年，新西蘭首次爆發(fā)大規(guī)模疫情并報(bào)道。1958年，首次分離出柯薩奇病毒(Coxsackieviruses)。1959年，有了手足口病(hand-footandmouthdisease；HFMD)的命名。人類腸病毒71型1969年首次從加利福尼亞患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的嬰兒糞便標(biāo)本中分離出來的。人是腸道病毒唯一的傳染來源，人群對(duì)腸道病毒EV71普遍易感，感染后可獲得免疫力。由于不同病原型別感染后抗體缺乏交叉保護(hù)力，因此，人群可反復(fù)感染發(fā)病。而且，該病易于傳播，容易發(fā)生流行，預(yù)防控制難度大。20世紀(jì)70年代中期，保加利亞、匈牙利等國家相繼暴發(fā)以中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病為主要臨床特征的EV71型手足口病流行，并導(dǎo)致較高的病死率和致殘率。1997年以來，EV71感染為主的手足口病在馬來西亞、中國臺(tái)灣、新加坡等地大規(guī)模暴發(fā)流行。1998年中國臺(tái)灣發(fā)生迄今最大的一次主要為EV71型手足口病流行，共報(bào)告129106例手足口病或皰疹性咽峽炎病例，其中重癥患1405例，死亡78例。中國內(nèi)地自1981年在上海始見本病，此后北京、河北、天津、福建、吉林、山東、湖北及廣東等十幾個(gè)省市均有EV71型手足口病的發(fā)生和流行。近年來，EV71的流行在亞太地區(qū)呈上升趨勢(shì)，其中最令人關(guān)注的是該地區(qū)的EV71感染出現(xiàn)越來越嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。但其產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的機(jī)制、病毒結(jié)構(gòu)特征與毒力的關(guān)系目前還不明確，且缺乏有效預(yù)防其感染的藥物。2008年3月10日至5月31日短短時(shí)間內(nèi)安徽阜陽共報(bào)告手足口病7470例，共發(fā)現(xiàn)111例重癥病例，其中死亡23例，病死率0.31％。目前腸病毒感染除了小兒麻痹病毒有疫苗外，其余腸病毒感染并無特殊治療藥物，故臨床上對(duì)無并發(fā)癥患者之治療只能采取支持性療法，而對(duì)有并發(fā)癥的患者也只能對(duì)癥治療，采取一些降低顱壓、降溫、輔助抗病毒等的治療。目前為止抗EV71病毒的治療藥物僅利巴韋林等廣譜抗病毒藥物，但抗病毒療效一般。所以，有效的預(yù)防和控制EV71病毒的方法已成當(dāng)務(wù)之急。根據(jù)以上分析，研究特異性高、毒副作用小的新型抗EV71病毒感染的藥物對(duì)治療與預(yù)防EV71病毒感染及其相關(guān)性疾病具有重要現(xiàn)實(shí)意義。(R)-6-(芐氨基)-2-[[1-(羥甲基)丙基]氨基]-9-異丙基嘌呤是細(xì)胞周期蛋白依賴激酶(cyclin-dependkinases，CDKs)家族中CDC2/cyclinB、CDK2/cyclinA、CDK2/cyclinE、CDK5/p35的選擇性抑制劑。近年來，對(duì)(R)6-(芐氨基)-2-[[1-(羥甲基)丙基]氨基]-9-異丙基嘌呤生物化學(xué)特性及細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)，其能夠通過選擇性地替代CDK與ATP結(jié)合部位的C2、N6、N9位上的腺嘌呤結(jié)合，從而阻滯哺乳類動(dòng)物細(xì)胞周期G1-S和G2-M轉(zhuǎn)換，使細(xì)胞在G2期積累，最終導(dǎo)致死亡。在體外細(xì)胞試驗(yàn)中對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有生長(zhǎng)抑制作用。2009年，Cyclacel公司已完成(R)-6-(芐氨基)-2-[[1-(羥甲基)丙基]氨基]-9-異丙基嘌呤抗腫瘤的二期隨機(jī)臨床試驗(yàn)。在抗病毒研究方面，目前，還沒有關(guān)于(R)-6-(芐氨基)-2-[[1-(羥甲基)丙基]氨基]-9-異丙基嘌呤抗EV71等引起手足口病病毒感染的報(bào)道。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是提供一種2，6，9-三取代嘌呤6-(芐氨基)-2-[[1-(羥甲基)丙基]氨基]-9-異丙基嘌呤衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽。本專利技術(shù)所提供的衍生物的結(jié)構(gòu)式如式I所示：其中，R2為氫原子且R1選自下述基團(tuán)中的任意一種：(R)-(1-羥甲基)丙基、(S)-(1-羥甲基)丙基、(R)-(1-羥甲基)乙基、(S)-(1-羥甲基)乙基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、2-胺基乙基、6-羥基己基、1-羥甲基-2-羥基乙基、2-羥基-1-甲基-1-(羥甲基)乙基、2，3-二羥基丙基、1-(羥甲基)乙基苯乙基和[(羥甲基)乙基-2-甲基]丙基；本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
PCT國內(nèi)申請(qǐng)，權(quán)利要求書已公開。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】1.下述任意一種化合物在制備預(yù)防和/或治療EV71病毒感染的藥物中的應(yīng)用：化合物26(R)-6-(3-氟芐氨基)-2[[(1-羥甲基)丙基]氨基]-9-乙基嘌呤；化合物276-(3-氟芐氨基)-2-(...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王升啟，楊靜，李愛星，伯曉晨，韓明明，張京玉，李康，齊向云，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所，
類型：發(fā)明
國別省市：北京;11