一種藥物球囊的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供了一種藥物球囊的制備方法，包括以下步驟：(1)在球囊表面制備微粒涂層，所述微粒涂層由氯化鈉、氯化鈣或尿素制成；(2)將帶有微粒涂層的球囊置于藥物溶液中，使藥物在微粒涂層表面結(jié)晶，形成藥物涂層；將球囊從藥物溶液中取出，干燥，即得到所述藥物球囊。通過制備微粒涂層，使得形成的藥物涂層均勻，與球囊表面的親和性好，折疊壓握時涂層脫落小，藥物短暫接觸即可快速轉(zhuǎn)移至血管壁，同時藥物可以在血管壁保留較長的時間。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種藥物球囊的制備方法
本專利技術(shù)涉及醫(yī)療器械制備
，特別涉及一種藥物球囊的制備方法。
技術(shù)介紹
藥物涂層支架的出現(xiàn)是冠脈介入史上一個里程碑，因為它減少了支架內(nèi)再狹窄，但是，藥物涂層支架仍然存在著5％～10％的狹窄率，對于特殊病變，這種狹窄率更高。并且，近幾年發(fā)現(xiàn)藥物支架存在著晚期支架內(nèi)血栓，這就導(dǎo)致了臨床上對新型醫(yī)療器械的需求。藥物涂層球囊屬于介入性醫(yī)療器械，在血管內(nèi)輸送藥物后就撤出血管，藥物停留在病變部位，通過藥物的持續(xù)釋放，來抑制血管的狹窄，這是一種非常理想的新型醫(yī)療器械，目前成為血管介入領(lǐng)域一個新的研究熱點(diǎn)。目前，對血管狹窄的治療，臨床上通常采用放置藥物支架的方法。然而有時并不總是能夠植入支架或希望植入支架。藥物球囊是一種以導(dǎo)管為基礎(chǔ)的藥物輸送裝置，用來預(yù)防血管球囊擴(kuò)張術(shù)后的再狹窄，最初的動物及人體研究發(fā)現(xiàn)動脈血管壁對藥物的攝取特異點(diǎn)變化性很大，且球囊攜帶的藥物很快被洗脫，因此引起了很多臨床爭議。近年來，隨著技術(shù)的進(jìn)步，藥物球囊的研究獲得了很大的進(jìn)步，2004年德國BrunoScheller在Ciculation雜志上發(fā)表了他關(guān)于藥物球囊預(yù)防再狹窄的動物研究結(jié)果，藥物球囊能夠預(yù)防血管成形術(shù)后再狹窄，在臨床實(shí)驗中，其采用紫杉醇涂層球囊導(dǎo)管治療52例支架內(nèi)再狹窄患者，也獲得了滿意的效果。目前，藥物球囊的技術(shù)難點(diǎn)在于：(1)藥物涂層在體內(nèi)短暫擴(kuò)張后需要能夠長期保留在血管壁中，緩慢釋放；(2)藥物涂層需要與球囊表面具有很好的結(jié)合強(qiáng)度，避免在球囊折疊過程中的藥物大量損失；(3)藥物涂層需要在與血管壁短暫接觸后，能夠快速轉(zhuǎn)移藥物至血管壁。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
為克服上述現(xiàn)有技術(shù)的困難，本專利技術(shù)提供一種藥物球囊的制備方法，包括以下步驟：(1)在球囊表面制備微粒涂層，所述微粒涂層由氯化鈉、氯化鈣或尿素制成；(2)將帶有微粒涂層的球囊置于藥物溶液中，使藥物在微粒涂層表面結(jié)晶，形成藥物涂層；將球囊從藥物溶液中取出，干燥，即得到所述藥物球囊。進(jìn)一步地，本專利技術(shù)可以用于制備含有紫杉醇、雷帕霉素或依維莫司的藥物球囊。當(dāng)用于制備這類藥物球囊時，所述藥物溶液由藥物、添加劑和溶劑混合而成，所述藥物選自紫杉醇、雷帕霉素或依維莫司，所述添加劑選自PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、PEG(聚乙二醇)、PVA(聚乙烯醇)或硬脂酸，所述溶劑選自甲醇、乙醇或乙腈。微粒涂層的厚度以1～50μm為佳，藥物涂層的厚度以10～30μm為佳。進(jìn)一步地，上述藥物溶液中，藥物的濃度優(yōu)選為13～60mg/mL，藥物與添加劑的質(zhì)量比優(yōu)選為3:7～7:3。進(jìn)一步地，步驟(1)的過程為：在球囊表面涂覆微粒涂層材料(即氯化鈉、氯化鈣或尿素)的水溶液，干燥后得到微粒涂層，所述溶液的濃度為0.5～40mg/mL。涂覆的量以使得微粒涂層厚度1～50μm為佳。進(jìn)一步地，通過超聲噴涂或溶液浸沒的方式涂覆微粒涂層材料的水溶液。進(jìn)一步地，步驟(2)中，采取降溫法或反溶劑法使藥物在微粒涂層表面結(jié)晶。降溫法可以采用以下操作方法：將具有微粒涂層的球囊浸沒于藥物溶液中，將該藥物溶液降溫至藥物的結(jié)晶溫度，保持一定時間使藥物在微粒涂層上結(jié)晶。反溶劑法可以采用以下操作方法：向藥物溶液中加入藥物的反溶劑(比如，水)，再將具有微粒涂層的球囊浸沒于藥物溶液中，室溫下保持一定時間使藥物在微粒涂層上結(jié)晶。進(jìn)一步地，上述制備方法，可以采用以下步驟：(a)藥物溶液的配制：將0.15g紫杉醇和0.3g的PVP，加入10mL乙醇中混合均勻，40℃加熱至紫杉醇和PVP完全溶解。(b)微粒涂層準(zhǔn)備：取4.0mm*60mm規(guī)格的球囊，采用超聲噴涂工藝，在球囊表面噴涂濃度為0.5mg/mL的氯化鈉溶液，干燥后得到微粒涂層(溶液涂覆量以獲得厚度1～50μm為佳)。(c)球囊涂藥：將具有微粒涂層的球囊浸沒于步驟(a)的藥物溶液中，降低藥物溶液的溫度至-20℃，保持1小時。(d)緩慢取出球囊，將球囊在40℃條件下靜置干燥30分鐘，即得到藥物球囊(藥物涂層厚度為10μm)。進(jìn)一步地，藥物球囊的另一種制備方法，可以采用以下步驟：(a)藥物溶液的配制：將0.5g紫杉醇和0.3g的PEG，加入10mL甲醇中混合均勻，60℃加熱至紫杉醇和PEG完全溶解。(b)微粒涂層準(zhǔn)備：取3.0mm*20mm規(guī)格的球囊，采用超聲噴涂工藝，在球囊表面噴涂濃度為10mg/mL的氯化鈣溶液，干燥后得到微粒涂層(溶液涂覆量以獲得厚度1～50μm為佳)。(c)向步驟(a)的溶液中加入1ml的注射用水，攪拌均勻后靜置1分鐘。(d)將具有微粒涂層的球囊浸沒于步驟(c)的溶液中，室溫保持1小時。(e)緩慢取出上述球囊，將球囊在室溫條件下靜置干燥1小時，即得到藥物球囊(藥物涂層厚度為20μm)。本專利技術(shù)的原理為，在球囊表面先制備微粒涂層，微粒層上的微粒可以作為藥物結(jié)晶的晶核。然后將球囊置于藥物溶液中，采取措施，降低藥物溶液的溶解度。隨著藥物溶解度的降低，藥物在球囊表面的微粒部位結(jié)晶，隨著溶解度降低和結(jié)晶時間的延長，藥物結(jié)晶越來越多，當(dāng)達(dá)到一定程度后，將球囊從藥物溶液中取出、干燥，即可得到需要的藥物球囊。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專利技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)在于：(1)藥物與球囊表面的親和性好，折疊壓握時涂層脫落小；提高親和力的方法為涂覆微粒涂層，不需要對球囊本身進(jìn)行物理或化學(xué)改性，有效保持了球囊本身的機(jī)械性能和使用壽命，而且操作簡單、不需要特殊的加工設(shè)備，相比其他類似技術(shù)生產(chǎn)成本大大降低。(2)使用氯化鈣、氯化鈉、尿素這種小分子物質(zhì)作為微粒涂層的材料，形成的微粒涂層表面具有微粒結(jié)構(gòu)，能夠作為藥物結(jié)晶的晶核，有利于誘導(dǎo)藥物在微粒涂層表面進(jìn)行緩慢結(jié)晶，形成藥物分布均勻的藥物涂層。同時結(jié)晶的過程可以彌補(bǔ)微粒涂層的缺陷，提高涂層的整體結(jié)合強(qiáng)度。(3)由于采用微粒涂層提高藥物與球囊的親和力，藥物涂層組成簡單，涂層中的藥物含量較高，有效提高了藥物與血管壁的接觸面積。(4)藥物短暫接觸即可快速轉(zhuǎn)移至血管壁，同時藥物可以在血管壁保留較長的時間。附圖說明圖1是實(shí)施例1所得藥物球囊表面的SEM照片。圖2是實(shí)施例1所得藥物球囊擴(kuò)張過程涂層脫落情況的照片。圖3是市場銷售的B.Bruan藥物球囊擴(kuò)張過程涂層脫落情況的照片。圖4是市場銷售的Invatec藥物球囊擴(kuò)張過程涂層脫落情況的照片。具體實(shí)施方式下面通過具體實(shí)施例，對本專利技術(shù)的技術(shù)方案作進(jìn)一步的具體說明。應(yīng)當(dāng)理解，本專利技術(shù)的實(shí)施并不局限于下面的實(shí)施例，對本專利技術(shù)所做的任何形式上的變通和/或改變都將落入本專利技術(shù)保護(hù)范圍。在本專利技術(shù)中，若非特指，所有的份、百分比均為重量單位，所采用的設(shè)備和原料等均可從市場購得或是本領(lǐng)域常用的。下述實(shí)施例中的方法，如無特別說明，均為本領(lǐng)域的常規(guī)方法。實(shí)施例1：(1)藥物溶液的配制：將0.15g紫杉醇和0.3g的PVP，加入10mL乙醇中混合均勻，40℃加熱至紫杉醇和PVP完全溶解。(2)微粒涂層準(zhǔn)備：取4.0mm*60mm規(guī)格的球囊，采用超聲噴涂工藝，在球囊表面噴涂濃度為0.5mg/mL的氯化鈉溶液，干燥后得到1μm厚的微粒涂層。(3)球囊涂藥：將具有微粒涂層的球囊浸沒于步驟(1)的藥物溶液中，降低藥物溶液的溫度至-20℃，保持1小時。(4)緩慢取出球囊，將球囊在40℃條件下靜置干燥30分鐘，即得到藥物涂層厚度為10μm的藥物球囊。圖1是實(shí)施實(shí)例1本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種藥物球囊的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：(1)在球囊表面制備微粒涂層，所述微粒涂層由氯化鈉、氯化鈣或尿素制成；(2)將帶有微粒涂層的球囊置于藥物溶液中，使藥物在微粒涂層表面結(jié)晶，形成藥物涂層；將球囊從藥物溶液中取出，干燥，即得到所述藥物球囊。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種藥物球囊的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：(1)在球囊表面制備微粒涂層，所述微粒涂層由氯化鈉、氯化鈣或尿素制成，厚度為1～50μm；其中，通過超聲噴涂或溶液浸沒的方式，在球囊表面涂覆微粒涂層材料的水溶液，干燥后得到所述微粒涂層，所述微粒涂層材料的水溶液的濃度為0.5～40mg/mL；(2)將帶有微粒涂層的球囊置于藥物溶液中，使藥物在微粒涂層表面結(jié)晶，形成藥物涂層，藥物涂層的厚度為10～30μm；其中，采取降溫法使藥物在微粒涂層表面結(jié)晶，將具有微粒涂層的球囊浸沒于所述藥物溶液中，然后將所述藥物溶液降溫至藥物的結(jié)晶溫度，使藥物在微粒涂層上結(jié)晶；所述藥物溶液由藥物、添加劑和溶劑混合而成，所述藥物選自紫杉醇、雷帕霉素或依維莫司，所述添加劑選自PVP、PEG、PVA或硬脂酸...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張芝芳，
申請(專利權(quán))人：顏玉強(qiáng)，
類型：發(fā)明
國別省市：浙江;33