2?氯?N?(4?氯?3?(2?吡啶基)苯基)?4?甲基砜苯基苯甲酰胺的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了2?氯?N?(4?氯?3?(2?吡啶基)苯基)?4?甲基砜苯基苯甲酰胺(V)的制備方法，其反應(yīng)式為：

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-甲基砜苯基苯甲酰胺的制備方法
本專利技術(shù)涉及2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-甲基砜苯基苯甲酰胺(Erivedge)的制備方法。
技術(shù)介紹
Erivedge(Vismodegib)是一種具有選擇性Hedgehog信號(hào)通路的新型口服類藥物。由羅氏(Roche)的基因技術(shù)公司(Genentech)生產(chǎn)，已經(jīng)由FDA批準(zhǔn)用于治療基底細(xì)胞癌，這是有史以來第一個(gè)被批準(zhǔn)治療基底細(xì)胞癌的藥物。它通過抑制Hedgehog通路起效，這種通路在大多數(shù)基底細(xì)胞癌中活躍，但僅在少許正常組織中(如毛囊)活躍[1]。利用傳統(tǒng)方法合成該藥物，需要路線較長。其中最為關(guān)鍵的苯基吡啶間位氨基的引入傳統(tǒng)方法是利用先引入硝基再還原的方式[2-4]。[1]B.Leach.Vismodegib,FirstHedgehogInhibitor,ApprovedforBCCPatients,2012[2]Genentech,Inc.；Curis,Inc.WO2009/126863A2,2009[3]J.L.Gunzner,D.Sutherlin,M.S.Stanley,etal.US2006/63779A1,2006[4]M.Cao,H.Hu,H.Zhao,etal.ChemicalPapers,2014,68,1408-1414然而，利用過渡金屬催化的間位碳?xì)浠罨@一新型方式引入溴素。溴原子可以通過過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)轉(zhuǎn)化成氨基，最終實(shí)現(xiàn)間位氨基的引入沒有報(bào)道。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-甲基砜苯基苯甲酰胺(V)的制備方法。本專利技術(shù)的技術(shù)方案概述如下：2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-甲基砜苯基苯甲酰胺(V)的制備方法，包括如下步驟：(1)將2-苯基吡啶(I),簡稱為NBS的N-溴代丁二酰亞胺溶于第一種溶劑中，加入釕催化劑于70-100℃反應(yīng)20-28小時(shí)，加入第一種銅催化劑和簡稱為NCS的N-氯代丁二酰亞胺，溫度升至120-140℃反應(yīng)48-72小時(shí)，經(jīng)萃取，水洗、干燥后經(jīng)柱色譜分離純化，得到2-(2-氯-5-溴苯基)吡啶(II)；(2)將2-(2-氯-5-溴苯基)吡啶(II)溶于第二種溶劑中，加入第二種銅催化劑或者鈀催化劑、配體、酰胺類化合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于70-100℃反應(yīng)20-24小時(shí)，經(jīng)萃取，水洗、干燥后經(jīng)柱色譜分離純化，得到2-(2-氯-5-酰胺苯基)吡啶(III)；所述配體為N,N’-二甲基乙二胺或三苯基膦；(3)將2-(2-氯-5-酰胺苯基)吡啶(III)加入到體積濃度為10％-30％的質(zhì)子酸水溶液中，于90-100℃反應(yīng)20-24小時(shí)，用稀碳酸鈉水溶液中和，經(jīng)萃取，干燥后經(jīng)柱色譜分離純化，得到2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(IV)；(4)將2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(IV)溶于第三種溶劑中，于0℃加入2-氯-4-甲基砜苯甲酰氯，隨后加入堿，升至室溫反應(yīng)5-8小時(shí)，經(jīng)萃取，水洗，干燥后經(jīng)柱色譜分離純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-甲基砜苯基苯甲酰胺(V)即Erivedge；其反應(yīng)式為：第一種溶劑優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。釕催化劑優(yōu)選(4-甲基-異丙基苯)二氯化釕二聚體、(1,5-環(huán)辛二烯)二氯化釕、格拉布催化劑、(1.2.3.4.5-五甲基環(huán)戊二烯)二氯化釕多聚體或三氯化釕。第一種銅催化劑優(yōu)選氯化銅、氯化亞銅、溴化銅、溴化亞銅、碘化亞銅、氧化亞銅或醋酸銅。第二種溶劑優(yōu)選甲苯、1，4-二氧六環(huán)、異丙醇、乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。第二種銅催化劑優(yōu)選氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅或氧化亞銅。鈀催化劑優(yōu)選醋酸鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、(二茂鐵)氯化鈀、二(三苯基膦)氯化鈀或四(三苯基膦)氯化鈀。酰胺類化合物中的酰胺類化合物為苯甲酰胺(R為苯基)、乙酰胺(R為甲基)、丙酰胺(R為乙基)或苯乙酰胺(R為芐基)。第三種溶劑優(yōu)選四氫呋喃、二氯甲烷或二氯乙烷。質(zhì)子酸優(yōu)選硫酸或鹽酸；堿優(yōu)選三乙胺、吡啶、碳酸鈉或碳酸鉀。本專利技術(shù)具有操作簡單，反應(yīng)原料以及反應(yīng)試劑易得，產(chǎn)物取代基類型多樣，收率較高等優(yōu)點(diǎn)。具體實(shí)施方式下面通過具體實(shí)施例對(duì)本專利技術(shù)作進(jìn)一步的說明。下面的實(shí)施例是為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠更好理理解本專利技術(shù)，但并不對(duì)本專利技術(shù)作任何限制。實(shí)施例12-(2-氯-5-溴苯基)吡啶(II)的制備：將2-苯基吡啶(I,0.155g,1.0mmol),N-溴代丁二酰亞胺(NBS,0.356g,2.0mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(DMA,5.0mL)中，加入釕催化劑(4-甲基-異丙基苯)二氯化釕二聚體(31mg,0.05mmol,10mol％)于80℃反應(yīng)24小時(shí)后加入第一種酮催化劑醋酸銅(44mg,0.2mmol,20mol％)和N-氯代丁二酰亞胺(NCS,0.266g,2.0mmol)，溫度升至120℃反應(yīng)48小時(shí)。反應(yīng)完畢后用乙酸乙酯萃取，水洗、干燥后經(jīng)柱色譜分離純化，得到2-(2-氯-5-溴苯基)吡啶(II)0.203g，收率76％。實(shí)驗(yàn)證明，本實(shí)施例的溶劑也可以使用N,N-二甲基甲酰胺。釕催化劑也可以使用(1,5-環(huán)辛二烯)二氯化釕、格拉布催化劑、(1.2.3.4.5-五甲基環(huán)戊二烯)二氯化釕多聚體或三氯化釕。加入釕催化劑后的反應(yīng)溫度也可以采用70℃反應(yīng)28小時(shí)或100℃反應(yīng)20小時(shí)。第一種銅催化劑也可以使用氯化銅、氯化亞銅、溴化銅、溴化亞銅、碘化亞銅或氧化亞銅。加入第一種銅催化劑和NCS后的反應(yīng)溫度也可以采用130℃反應(yīng)72小時(shí)或140℃反應(yīng)56小時(shí)。萃取劑也可以使用二氯甲烷。實(shí)施例22-(2-氯-5-酰胺苯基)吡啶(III)的制備將2-(2-氯-5-溴苯基)吡啶(II,0.134g,0.5mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)中，加入第二種銅催化劑碘化亞銅(19mg,0.1mmol,20mol％)，配體N,N’-二甲基乙二胺(29mg,0.2mmol,40mol％)，與苯甲酰胺(0.121g,1.0mmol)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于100℃反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)完畢后用乙酸乙酯萃取，水洗、干燥后經(jīng)柱色譜分離純化，得到2-(2-氯-5-酰胺苯基)吡啶(III)0.140g，收率91％。實(shí)驗(yàn)證明，本實(shí)施例的溶劑也可以使用甲苯、異丙醇、乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。第二種銅催化劑也可以使用氯化亞銅、溴化亞銅或氧化亞銅；或選用鈀催化劑中的醋酸鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、(二茂鐵)氯化鈀、二(三苯基膦)氯化鈀或四(三苯基膦)氯化鈀。配體也可以選用三苯基膦；酰胺類化合物也可以使用乙酰胺(R為甲基)、丙酰胺(R為乙基)或苯乙酰胺(R為芐基)。反應(yīng)可以在70℃反應(yīng)24小時(shí)，也可以是在100℃反應(yīng)20小時(shí)。萃取劑也可以使用二氯甲烷。實(shí)施例32-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(IV)的制備將2-(2-氯-5-酰胺苯基)吡啶(III，0.123g,0.4mmol)加入到稀硫酸水溶液(體積濃度20％，4.0mL)中，于100℃反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)完畢后用稀碳酸鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，干燥后經(jīng)柱色譜分離純化，得到2-(本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
2?氯?N?(4?氯?3?(2?吡啶基)苯基)?4?甲基砜苯基苯甲酰胺（V）的制備方法，其特征是包括如下步驟：（1）將2?苯基吡啶（I）,簡稱為NBS的N?溴代丁二酰亞胺溶于第一種溶劑中，加入釕催化劑于70?100℃反應(yīng)20?28小時(shí)，加入第一種銅催化劑和簡稱為NCS的N?氯代丁二酰亞胺，溫度升至120?140℃反應(yīng)48?72小時(shí)，經(jīng)萃取，水洗、干燥后經(jīng)柱色譜分離純化，得到2?(2?氯?5?溴苯基)吡啶（II）；（2）將2?(2?氯?5?溴苯基)吡啶（II）溶于第二種溶劑中，加入第二種銅催化劑或者鈀催化劑、配體、酰胺類化合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于70?100℃反應(yīng)20?24小時(shí)，經(jīng)萃取，水洗、干燥后經(jīng)柱色譜分離純化，得到2?(2?氯?5?酰胺苯基)吡啶（III）；所述配體為N,N’?二甲基乙二胺或三苯基膦；（3）將2?(2?氯?5?酰胺苯基)吡啶（III）加入到體積濃度為10%?30%的質(zhì)子酸水溶液中，于90?100℃反應(yīng)20?24小時(shí)，用稀碳酸鈉水溶液中和，經(jīng)萃取，干燥后經(jīng)柱色譜分離純化，得到2?(2?氯?5?氨基苯基)吡啶（IV）；（4）將2?(2?氯?5?氨基苯基)吡啶（IV）溶于第三種溶劑中，于0℃加入2?氯?4?甲基砜苯甲酰氯，隨后加入堿，升至室溫反應(yīng)5?8小時(shí)，經(jīng)萃取，水洗，干燥后經(jīng)柱色譜分離純化，得到2?氯?N?(4?氯?3?(2?吡啶基)苯基)?4?甲基砜苯基苯甲酰胺（V）；其反應(yīng)式為：...

【技術(shù)特征摘要】
1.2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-甲基砜苯基苯甲酰胺(V)的制備方法，其特征是包括如下步驟：(1)將2-苯基吡啶(I),簡稱為NBS的N-溴代丁二酰亞胺溶于第一種溶劑中，加入釕催化劑于70-100℃反應(yīng)20-28小時(shí)，加入第一種銅催化劑和簡稱為NCS的N-氯代丁二酰亞胺，溫度升至120-140℃反應(yīng)48-72小時(shí)，經(jīng)萃取，水洗、干燥后經(jīng)柱色譜分離純化，得到2-(2-氯-5-溴苯基)吡啶(II)；(2)將2-(2-氯-5-溴苯基)吡啶(II)溶于第二種溶劑中，加入第二種銅催化劑或者鈀催化劑、配體、酰胺類化合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于70-100℃反應(yīng)20-24小時(shí)，經(jīng)萃取，水洗、干燥后經(jīng)柱色譜分離純化，得到2-(2-氯-5-酰胺苯基)吡啶(III)；所述配體為N,N’-二甲基乙二胺或三苯基膦；(3)將2-(2-氯-5-酰胺苯基)吡啶(III)加入到體積濃度為10％-30％的質(zhì)子酸水溶液中，于90-100℃反應(yīng)20-24小時(shí)，用稀碳酸鈉水溶液中和，經(jīng)萃取，干燥后經(jīng)柱色譜分離純化，得到2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(IV)；(4)將2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(IV)溶于第三種溶劑中，于0℃加入2-氯-4-甲基砜苯甲酰氯，隨后加入堿，升至室溫反應(yīng)5-8小時(shí)，經(jīng)萃取，水洗，干燥后經(jīng)柱色譜分離純化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：黃劍輝，于慶貞，鄭莎莎，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：天津大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：天津;12