IP化合物及它們在治療中的應用制造技術

本發明專利技術提供了IP化合物及它們在治療中的應用。本發明專利技術通常涉及治療化合物的領域且更具體地涉及下式(I)的特定化合物(為了方便，在本文中統稱為“IP化合物”)，其特別可用于治療癌癥，例如，由突變RAS表征(例如驅動)的癌癥(“突變RAS癌癥”)。本發明專利技術還涉及包含這種化合物的藥物組合物、以及這種化合物和組合物在癌癥如突變RAS癌癥的治療中的應用。

【技術實現步驟摘要】
IP化合物及它們在治療中的應用本申請為申請日為2011年1月27日，申請號為201180008030.1，專利技術名稱為“1-(5-叔丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[2-氟-4-(1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-B]吡啶-7-基氧基)-苯基]-脲和相關化合物及它們在治療中的應用”的專利技術專利申請的分案申請。相關申請本申請涉及2010年2月1日提交的美國專利申請號61/300,085，通過參考將其內容全部并入本文中。
本專利技術通常涉及治療化合物的領域，更具體地，涉及特定化合物(為了方便，在本文中統稱為“IP化合物”)，其特別可用于治療癌癥，例如，由突變RAS表征(例如驅動)的癌癥(“突變RAS癌癥”)。本專利技術還涉及包含這種化合物的藥物組合物、以及這種化合物和組合物在癌癥如突變RAS癌癥的治療中的應用。
技術介紹
在本文中引用了大量專利和出版物以便更全面地描述和公開本專利技術和本專利技術所屬的技術狀態。通過參考將這些參考文獻的每一個全部并入本文中，使得其程度仿佛與通過參考將各單獨文獻具體和單獨指出以并入本文中相同。在包含所附的權利要求書的本說明書中各處，除非需要另外說明，否則詞“包含”及變形如“包括”和“含有”應被理解為含有如下含義：包含所述的整數或步驟，或者整數或步驟的組，但是不排除任意其他整數或步驟，或者整數或步驟的組。必須注意，本說明書和所附的權利要求中使用的單數形式“一個”、“一種”和“該”包含了所指對象的復數，除非在內容中明確地表明不是這樣。因此，例如提及“藥物載體”包括兩種以上這種載體的混合物等。本文中經常將范圍表示為從“約”一個特定值和/或到“約”另一個特定值。當表示這種范圍時，另一個實施方式包括從一個特定值和/或到另一個特定值。類似地，當通過使用先行詞“約”將值表示為近似值時，應理解，特定的值形成另一個實施方式。本專利技術包括可用于理解本專利技術的信息。不承認本文中提供的任意信息是現有技術或與要求的本專利技術相關，或者具體或暗示地引用的任何出版物是現有技術。癌癥和RASRAS蛋白是小的鳥嘌呤核苷酸結合蛋白，其是生長因子、細胞因子和激素受體的下游。這些細胞表面受體激活稱作鳥嘌呤-核苷酸交換因子(GNEF)的蛋白，所述鳥嘌呤-核苷酸交換因子(GNEF)用GDP代替RAS蛋白上的GTP，從而刺激RAS活化。稱作GTP酶-激活蛋白(GAPs)的其他蛋白刺激RAS的固有GTP酶活性，從而促進GTP水解并將RAS返回至其失活的GDP結合狀態。活化的RAS與幾種效應蛋白結合，包括磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶的RAF族、以及Ral鳥嘌呤-核苷酸交換因子。這些效應物又對控制細胞增殖、老化、存活和分化的信號通路的活性進行控制。在哺乳動物中存在三種RAS基因，稱作HRAS、KRAS和NRAS，且它們提供重疊但不守恒的功能。RAS蛋白在癌癥中也是重要的。20-30％的人體腫瘤在一個RAS基因中窩藏身體功能獲得性突變。最通常地，它們涉及用于甘氨酸12(G12)、甘氨酸13(G13)和谷氨酰胺61(Q61)的密碼子，且這些突變通過不同的機理損害RAS的GAP刺激的固有GTP酶活性，從而將其陷入在活性GTP結合狀態中，并使得可促進腫瘤形成。參見，例如，Downward，2003；Young等人，2009和Bos，1989。RAS和BRAF活性RAS蛋白激活包括RAF族的蛋白的幾種下游效應物。存在三種RAF蛋白，ARAF，BRAF和CRAF。活化的RAF使稱作MEK的第二蛋白激酶磷酸化和活化，然后其使稱作ERK的第三蛋白激酶磷酸化和活化。ERK使大量胞質和核底物磷酸化，從而控制細胞進程如增殖、存活、分化和老化。BRAF在癌癥中是重要的，因為其在約2％的人體癌癥，特別是在黑素瘤(43％的情況)、甲狀腺(45％)、卵巢(10％)和結腸直腸(13％)癌癥中發生突變。相反，ARAF和CRAF突變在人體癌癥中非常少。然而，應注意，在癌癥細胞中，致癌的RAS不通過BRAF傳導信號，而是專門通過CRAF傳導信號以激活MEK。在癌癥中在BRAF中描述了超過100種不同的突變，但是一種突變(在位置600處谷氨酸代替纈氨酸)占據了發生的突變的約90％。這種突變將BRAF激活500倍并使得其可以刺激構成的ERK和NFkB信號傳導，刺激存活和增殖。因此，V600EBRAF可以轉換細胞如成纖維細胞和黑素細胞。癌癥細胞中的V600EBRAF的抑制抑制了細胞增殖并誘發體外和體內的細胞凋亡，其抑制了腫瘤細胞生長，從而證實V600EBRAF是治療靶點。在絕大多數癌癥中，BRAF和RAS突變是相互排他的。這提供了暗示如下的基因證據：這些蛋白在相同通道上且它們在癌癥細胞中驅動相同的進程。然而，在癌癥細胞中在致癌的BRAF和致癌的RAS功能之間存在明顯的差別。首先，RAS激活幾條通道，而BRAF已知僅激活MEK/ERK通道。結果，BRAF突變細胞更依賴于MEK/ERK信號傳導，因此與其中RAS發生突變的細胞相比，對BRAF或MEK抑制劑顯著地更敏感。參見，例如，Garnett等人，2004；Wellbrock等人，2004；Gray-Schopfer等人，2007；Solit等人，2006。相關化合物Niculescu-Duvaz等人，2006(WO2006/043090A1)在其中的41和43頁描述了下列類別的化合物。所述化合物被描述為可用于治療癌癥，特別是突變BRAF癌癥的BRAF抑制劑。另外，Niculescu-Duvaz等人，2006提供了下列實例：Niculescu-Duvaz等人，2007(WO2007/125330A1)在其中的57和58頁描述了下列類別的化合物。所述化合物被描述為可用于治療癌癥，特別是突變BRAF癌癥的BRAF抑制劑。另外，Niculescu-Duvaz等人，2007提供了下列實例：本專利技術提供了替代化合物，其特征在于結構基元的特定組合，且例如，與一種或多種結構相關的已知化合物相比，其提供令人驚訝和出乎意料的活性(例如，對突變RAS癌癥的活性)。盡管已知結構相關的化合物為BRAF抑制劑，但是尚未預測，所要求的化合物對于突變RAS癌癥是活性的。
技術實現思路
本專利技術的一個方面涉及本文中所述的特定化合物(為了方便，在本文中統稱為“IP化合物”)。本專利技術的另一個方面涉及一種包含本文中所述的IP化合物的組合物(例如，藥物組合物)、和藥用載體或稀釋劑。本專利技術的另一個方面涉及制備組合物(例如，藥物組合物)的方法，所述方法包括將本文中所述的IP化合物與藥用載體或稀釋劑混合的步驟。本專利技術的另一個方面涉及一種治療方法，包括對需要治療的受治療者給予治療有效量的優選為藥物組合物形式的本文中所述的IP化合物。本專利技術的另一個方面涉及將本文中所述的IP化合物用于通過治療來對人體或動物體進行治療的方法中。本專利技術的另一個方面涉及本文中所述的IP化合物在制備用于治療的藥物中的應用。在一個實施方式中，所述治療是癌癥的治療。在一個實施方式中，所述癌癥是實體瘤癌癥(solidtumourcancer)。在一個實施方式中，所述癌癥是胰腺癌；甲狀腺(例如，濾泡狀；未分化的乳頭狀)癌；結直腸癌；精原細胞瘤；骨髓增生異常綜合征(MDS)；肺癌(例如，本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種化合物，選自下式的化合物及其藥用鹽：其中?RB獨立地為?H、?Me、?F、?Cl、?Br或?I；并且其中?RB位于苯環上的間位或對位。

【技術特征摘要】
2010.02.01 US 61/300,0851.一種化合物，選自下式的化合物及其藥用鹽：2.根據權利要求1所述的化合物，選自下列化合物及其藥用鹽：3.根據權利要求1所述的化合物，選自下列化合物及其藥用鹽：4.一種組合物，包含根據權利要求1至3中任一項所述的化合物及藥用載體。5.一種組合物，包含根據權利要求1至3中任一項所述的化合物及藥用稀釋劑。6.一種組合物，包含根據權利要求1至3中任一項所述的化合物及藥用賦形劑。7.一種制備組合物的方法，包括將根據權利要求1至3中任一項所述的化合物與藥用載體混合。8.一種制備組合物的方法，包括將根據權利要求1至3中任一項所述的化合物與藥用稀釋劑混合。9.一種制備組合物的方法，包括將根據權利要求1至3中任一項所述的化合物與藥用賦形劑混合。10.根據權利要求1至3中任一項所述的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應用。11.根據權利要求1至3中任一項所述的化合物在制備用于治療突變RAS癌癥的藥物中的應用。12.根據權利要求1至3中任一項所述的化合物在制備用于治療下述的藥物中的應用：胰腺癌；甲狀腺癌癥；結直腸癌；精原細胞瘤；骨髓增生異常綜合征；肺癌；肝癌；白血病；黑素瘤；膀胱癌；腎癌；乳腺癌，卵巢癌，膽管癌或神經膠質瘤。13.根據權利要求1至3中任一項所述的化合物在制備用于治療胰腺癌的藥物中的應用。14.根據權利要求1至3中任一項所述的化合物在制備用于治療甲狀腺癌癥的藥物中的應用。15.根據權利要求1至3中任一項所述的化合物在制備用于治療濾泡狀甲狀腺癌癥或未分化的乳頭狀甲狀腺癌癥的藥物中的應用。16.根據權利要求1至3中任一項所述的化合物在制備用于治療結直腸癌的藥物中的應用。17.根據權利要求1至3中任一項所述的化合物在制備用于治療肺癌的藥物中的應用...

【專利技術屬性】
技術研發人員：卡洛琳·斯普林格，伊昂·尼庫列斯庫杜瓦斯，理查德·馬萊斯，丹·尼庫列斯庫杜瓦斯，阿方索·贊姆邦，德爾菲娜·梅納德，
申請(專利權)人：癌癥研究技術有限公司，癌癥研究協會皇家癌癥醫院，
類型：發明
國別省市：英國;GB