本發(fā)明專利技術(shù)公開了葛根素在鎮(zhèn)痛藥物領(lǐng)域的新用途，具體公開葛根素在制備增強(qiáng)阿片類藥物鎮(zhèn)痛效應(yīng)、延緩或減輕阿片耐受的藥物中的用途。所述葛根素配合阿片類藥物使用，或是與阿片類藥物制成復(fù)方制劑使用，可以延長(zhǎng)其鎮(zhèn)痛時(shí)間，增強(qiáng)其鎮(zhèn)痛效能，還可以延緩或減輕慢性阿片類藥物治療過程中出現(xiàn)的阿片耐受現(xiàn)象。這種作用具體是通過葛根素抑制阿片類藥物誘導(dǎo)脊髓膠質(zhì)細(xì)胞過度活化實(shí)現(xiàn)的。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于制藥領(lǐng)域，涉及葛根素在鎮(zhèn)痛藥物領(lǐng)域的新用途，具體涉及在制備增 強(qiáng)阿片類藥物鎮(zhèn)痛效應(yīng)、延緩或減輕阿片耐受的藥物中的用途。
技術(shù)介紹
疼痛是一種復(fù)雜的生理心理活動(dòng)，包括傷害性刺激作用于機(jī)體所引起的痛感覺， 以及機(jī)體對(duì)傷害性刺激的痛反應(yīng)。痛覺可作為機(jī)體受到傷害的一種警告，引起機(jī)體一系列 防御性保護(hù)反應(yīng)，但是某些急性的或長(zhǎng)期的劇烈疼痛，對(duì)機(jī)體是一種難以忍受的折磨。疼痛 是臨床上最常見的癥狀之一，也是醫(yī)務(wù)工作者迫切需要解決的重要問題。 疼痛就病程而言，可分為急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛為新近產(chǎn)生并持續(xù)時(shí)間 較短的疼痛，通常與損傷或疾病有關(guān)。慢性疼痛則為持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間的疼痛，可能是急性疼 痛治療效果不好，或損傷愈合后仍然持續(xù)存在的疼痛，病人常伴有焦慮、抑郁等精神心理改 變。無論是急性疼痛還是慢性疼痛，臨床上對(duì)疼痛控制的需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有得到滿足。 阿片類鎮(zhèn)痛藥主要包括嗎啡、芬太尼、可待因、氫嗎啡酮、羥考酮、美沙酮、哌替啶 和曲馬多等。阿片類物質(zhì)有著強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，廣泛用于疼痛的治療，例如術(shù)后急性疼痛， 神經(jīng)病理性疼痛與癌癥疼痛等。阿片類藥物發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用有著共同的作用機(jī)制，即主要通 過作用于神經(jīng)系統(tǒng)中的特異性的阿片受體，降低痛覺傳遞神經(jīng)元的興奮性而發(fā)揮強(qiáng)大的鎮(zhèn) 痛作用。 阿片類藥物一直是治療中、重度急性疼痛的首選藥物，急性鎮(zhèn)痛過程中阿片類藥 物的使用多伴隨著多種不良反應(yīng)，如惡心嘔吐、鎮(zhèn)靜嗜睡、呼吸抑制、便秘、急性中毒、成癮、 依賴等，其中呼吸抑制是阿片類藥物使用的最危險(xiǎn)的并發(fā)癥，而便秘則是幾乎所有使用阿 片類止痛藥的患者都可能遇到的最難以處理的一種不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)嚴(yán)重限制了阿 片類藥物作為優(yōu)良鎮(zhèn)痛藥物的廣泛使用。這些不良反應(yīng)多是阿片鎮(zhèn)痛藥劑量相關(guān)的，臨床 上需要在理想鎮(zhèn)痛所需要的藥效劑量與該劑量帶來的難以處理的不良反應(yīng)之間進(jìn)行平衡， 往往需要犧牲鎮(zhèn)痛藥效來減輕不良反應(yīng)。臨床也有改變給藥途徑或劑型，如舌下含片、透皮 貼劑等來解決上述問題，但是效應(yīng)并不令人滿意。如果能有一種藥物，能夠增強(qiáng)阿片類藥物 的急性鎮(zhèn)痛效應(yīng)，延長(zhǎng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛時(shí)間，能夠降低阿片類藥物控制急性鎮(zhèn)痛時(shí)需要 的"累積劑量"，那么該藥物將會(huì)非常有助于阿片類藥物在急性疼痛治療中的應(yīng)用。 阿片類藥物同樣是治療中、重度慢性疼痛、尤其是慢性癌性疼痛的首選藥物，這種 類型疼痛治療中，除了上述的若干不良反應(yīng)之外，還有一個(gè)影響阿片類藥物臨床應(yīng)用的重 要問題是"阿片耐受"。阿片耐受是指已經(jīng)按時(shí)服用阿片類藥物達(dá)到一定劑量（每日總量至 少為口服嗎啡50mg、輕考酮30mg、氫嗎啡酮8mg、輕嗎啡酮25mg、芬太尼貼劑25yg/h或其 他等效藥物）至少1周以上時(shí)，阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效應(yīng)減低，表現(xiàn)為持續(xù)給予阿片類藥物后 鎮(zhèn)痛作用逐漸減弱甚至消失，需增加阿片類藥物劑量才能重建同等鎮(zhèn)痛效應(yīng)，即藥物的量 效曲線右移所呈現(xiàn)的臨床現(xiàn)象。增加阿片藥物劑量重建藥物的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，意味著病人需要 承受更高劑量阿片類鎮(zhèn)痛藥帶來的更難以控制的不良反應(yīng)。同樣，臨床上沒有能夠消除阿 片耐受，甚至僅僅是減輕或延緩阿片耐受發(fā)生的治療手段，這是臨床上急需解決的一個(gè)問 題，嚴(yán)重限制了阿片類藥物強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用的應(yīng)用。 大量的研宄和權(quán)威文獻(xiàn)顯示，給予嗎啡、芬太尼、氫考酮等多種阿片類藥物，在其 與阿片受體結(jié)合發(fā)揮強(qiáng)大鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，阿片類藥物還可以導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是 脊髓水平的小膠質(zhì)細(xì)胞顯著活化。阿片類藥物導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞的機(jī)制雖然尚未完全闡明， 但是學(xué)術(shù)界已經(jīng)證明了至少存在兩種不同的機(jī)制：一種是阿片類藥物可以通過多種依賴于 神經(jīng)元的機(jī)制激活小膠質(zhì)細(xì)胞，如阿片類藥物可以激活神經(jīng)元中的一氧化氮合成酶，通過 合成釋放一氧化氮導(dǎo)致臨近的小膠質(zhì)細(xì)胞激活；另外一種是阿片類藥物可以直接通過作用 于小膠質(zhì)細(xì)胞上的阿片受體或者TLR受體，直接激活小膠質(zhì)細(xì)胞。活化的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放 大量的炎癥因子，如IL-1 0，TNF-a，IL-6等多活性物質(zhì)，分別作用其對(duì)應(yīng)的受體或者信號(hào) 通路，一方面刺激活化更多的膠質(zhì)細(xì)胞，形成正反饋，另外一個(gè)方面，小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的這 些活性物質(zhì)，可以激動(dòng)痛覺通路相關(guān)神經(jīng)元導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)，導(dǎo)致痛覺敏化，極大的 抵消了阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用進(jìn)而影響其鎮(zhèn)痛效應(yīng)的持續(xù)發(fā)揮，或者促進(jìn)了耐受現(xiàn)象的發(fā) 生。在這個(gè)過程中，MAPK信號(hào)通路，包括ERK，P38，c-JNK，ERK5可能發(fā)揮重要的作用。研宄 表明，阿片類藥物誘導(dǎo)的MAPK活化，在脊髓中表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞類型的選擇性。慢性阿片 類藥物處理導(dǎo)致的P38顯著活化主要表現(xiàn)在脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致多種促炎因子的合 成和釋放，削弱阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，而阿片類誘導(dǎo)的P-ERK活化表現(xiàn)出相對(duì)弱的細(xì)胞 類型選擇性，在神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞均能觀察到P-ERK的活化。事實(shí)上，有動(dòng) 物在體研宄表明在脊髓水平，阻斷阿片誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化及多種炎癥因子的合成 和釋放，阻斷過度活化的P-P38可以延緩甚至取消慢性阿片耐受的發(fā)生。但是，這些干預(yù)研 宄的結(jié)果多是應(yīng)用不具有臨床開發(fā)潛力的實(shí)驗(yàn)室工具實(shí)現(xiàn)的，僅僅只能提示這些環(huán)節(jié)對(duì)阿 片耐受是關(guān)鍵性的環(huán)節(jié)，就干預(yù)手段而言，并不具備開發(fā)或者廣泛應(yīng)用的潛力。 與慢性阿片耐受中小膠質(zhì)細(xì)胞受阿片藥物誘導(dǎo)活化類似，也有文獻(xiàn)報(bào)道急性阿片 類藥物鎮(zhèn)痛過程中，也存在阿片誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化現(xiàn)象，并且有報(bào)道表明鞘內(nèi)給予 米諾環(huán)素（一種小膠質(zhì)細(xì)胞活化的抑制劑）能夠增強(qiáng)阿片類藥物的急性鎮(zhèn)痛效應(yīng)。 葛根素（Puerarin)，也稱葛根黃酮，為常用中藥葛根的主要有效成分之一，是一種 黃酮類化合物。葛根具有舒經(jīng)活絡(luò)，解肌、通利關(guān)節(jié)之功，可治療項(xiàng)痛，在《傷寒雜病論》中有 多處應(yīng)用葛根的名方，如葛根湯、桂枝加葛根湯等。葛根所主治的項(xiàng)背強(qiáng)痛，即為痹痛，臨床 上常用本品治療頸椎病、肩周炎等病證。葛根的解肌作用不僅為臨床所證實(shí)，而且藥理研宄 發(fā)現(xiàn)，本品所含的葛根黃酮對(duì)血管具有明顯的擴(kuò)張作用。現(xiàn)從葛根中提取出葛根黃酮，廣泛 用于心腦血管疾病的治療。冠心病即為胸痹，也是諸痹的一種類型。葉天士的絡(luò)脈理論有 兩個(gè)方面，一個(gè)是經(jīng)絡(luò)的絡(luò)，一個(gè)是血絡(luò)。像頸項(xiàng)、要肩部的疼痛，或者是其他部位的疼痛， 都跟絡(luò)脈瘀滯、經(jīng)脈不暢有關(guān)系。不通則痛，所以葉天士講"諸痹皆起于氣血不流通，葛根辛 甘和散、氣血活、諸痹自愈也。 葛根素是葛根的主要活性成分，而葛根在臨床上已有上千年的廣泛應(yīng)用，這表明 葛根素的臨床應(yīng)用有著良好的安全性。葛根素在治療腦血管疾病有一定的療效，可擴(kuò)張腦 血管，改善微循環(huán)，用于腦缺血再灌注引起腦損傷的治療，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞損傷和星型膠質(zhì)細(xì)胞 損傷均有保護(hù)作用。近年來研宄發(fā)現(xiàn)，葛根素在鎮(zhèn)痛方面的作用也有相關(guān)研宄。葛根素治 療神經(jīng)病理性疼痛具有一定的效果，其作用特點(diǎn)為半衰期長(zhǎng)，起效慢，所需鎮(zhèn)痛劑量小，閾 下鎮(zhèn)痛劑量無明顯毒副作用，有望成為治療神經(jīng)病理性疼痛的新型藥物。 目前現(xiàn)有技術(shù)中尚未有關(guān)于將葛根素用于增強(qiáng)阿片類藥物鎮(zhèn)痛效應(yīng)的藥物中的 報(bào)道，也未有關(guān)于將葛根素用于延緩或減輕阿片耐受的藥物中的報(bào)道。葛根素能否同樣抑 制阿片類藥物誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化從而發(fā)揮其阿片鎮(zhèn)痛增強(qiáng)及延緩或減輕阿片耐受作 用尚不得而知。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是提供葛根素在鎮(zhèn)本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
葛根素在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用。
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：季浩，劉文濤，闞建偉，竇長(zhǎng)清，劉佳，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：江蘇天晟藥業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：江蘇;32
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