SP肽或其衍生物在制備預(yù)防或治療哮喘的藥物中的應(yīng)用制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供了一種SP肽或其衍生物在制備預(yù)防或治療哮喘的藥物中的應(yīng)用，所述肽或其衍生物為如式I所示的SP肽或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；本發(fā)明專利技術(shù)還提供了一種治療哮喘的方法，該方法包括，向患者施用含有治療有效量的所述肽或其衍生物的藥物。本發(fā)明專利技術(shù)的研究證實(shí)，所述肽或其衍生物可有效改善哮喘的病變癥狀，特別是改善過(guò)敏性哮喘的病變癥狀。Xaa1-Gln-Xaa2-Xaa3-Thr-Ser-Gly-Xaa4(式I)其中，Xaa1為缺失、Ala、Gly、Val、Leu或Ile，Xaa2為Thr或Ser，Xaa3為Tyr、Phe或Trp，而且Xaa4為缺失、Ala、Gly、Val、Leu、Ile或Pro。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】SP肽或其衍生物在制備預(yù)防或治療哮喘的藥物中的應(yīng)用
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥
，具體而言，本專利技術(shù)涉及SP肽或其衍生物在制備預(yù)防或治療哮喘的藥物中的應(yīng)用，尤其涉及該SP肽或其衍生物在制備預(yù)防或治療過(guò)敏性哮喘的藥物中的應(yīng)用。
技術(shù)介紹
哮喘是一種常見呼吸系統(tǒng)疾病，其發(fā)病機(jī)制包括：變態(tài)反應(yīng)、氣道慢性炎癥、氣道高反應(yīng)性、氣道神經(jīng)調(diào)節(jié)失常、遺傳機(jī)制、呼吸道病毒感染、神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制和氣道重構(gòu)及其相互作用等，主要表現(xiàn)為發(fā)作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，或原有癥狀急劇加重，常有呼吸困難，以呼氣流量降低為其特征，常因接觸變應(yīng)原、刺激物或呼吸道感染誘發(fā)。其程度輕重不一，病情加重，可在數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)，偶爾可在數(shù)分鐘內(nèi)即危及生命。近年來(lái)，由各種過(guò)敏原(例如：花粉、粉塵、塵螨等)誘發(fā)的過(guò)敏性哮喘越來(lái)越引起人們的關(guān)注，所以針對(duì)哮喘的有效藥物的研究也成為本領(lǐng)域的主要研究課題之一。本專利技術(shù)人在中國(guó)專利CN1194986C和CN1216075C中披露了一種7P肽或其衍生物(簡(jiǎn)稱7P肽或其衍生物，本專利技術(shù)中名稱為SP肽或其衍生物)，是一種最初根據(jù)丙型肝炎病毒而設(shè)計(jì)的免疫原性肽，并證明所述7P肽或其衍生物具有誘導(dǎo)細(xì)胞因子r-IFN，IL-4，IL-10水平升高和抗體產(chǎn)生的功能，r-IFN是Th1分泌的細(xì)胞因子，是人體免疫系統(tǒng)抵抗病毒感染的主要細(xì)胞因子之一，針對(duì)HCV(丙型肝炎病毒)的清除具有相當(dāng)重要的意義，因此該7P肽或其衍生物具有預(yù)防和/或治療丙型肝炎的作用。進(jìn)一步的，本專利技術(shù)人在專利申請(qǐng)CN101822816A中公開了所述7P肽或其衍生物在預(yù)防和治療肺炎中的用途，并且具體記載該7P肽及其衍生物通過(guò)降低TNF-α水平對(duì)肺炎的治療。所以，已經(jīng)有的研究報(bào)道可以知道，7P肽具有降低肺炎患者的TNF-α水平，以及具有提高丙型肝炎患者細(xì)胞因子IL-4水平的作用。而所述肽或其衍生物是否具有預(yù)防哮喘發(fā)病以及改善哮喘疾病癥狀尚沒(méi)有報(bào)道。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)提供了上述SP肽或其衍生物在制備預(yù)防或治療哮喘的藥物中的應(yīng)用，為哮喘類疾病的治療和預(yù)防提供了新的臨床方法，也拓寬了該SP肽的潛在藥用領(lǐng)域。本專利技術(shù)還提供了利用所述SP肽或其衍生物治療或預(yù)防哮喘的方法，通過(guò)向患者施用含有治療有效量的所述肽或其衍生物的藥物，能有效預(yù)防哮喘發(fā)生，并能顯著改善哮喘的病變癥狀的目的。本專利技術(shù)還提供了上述SP肽或其衍生物在制備降低哮喘患者IL-13水平和IL-4水平的藥物中的應(yīng)用。本專利技術(shù)提供了如式I所示的SP肽或其衍生物在制備預(yù)防或治療哮喘的藥物中的應(yīng)用：Xaa1-Gln-Xaa2-Xaa3-Thr-Ser-Gly-Xaa4(式I)其中，Xaa1為缺失、Ala、Gly、Val、Leu或Ile，Xaa2為Thr或Ser，Xaa3為Tyr、Phe或Trp，而且Xaa4為缺失、Ala、Gly、Val、Leu、Ile或Pro；所述衍生物包括所述肽在藥學(xué)上可接受的鹽或酯。專利技術(shù)人的研究證明，施用有效劑量的所述SP肽或其衍生物能夠有效預(yù)防或治療哮喘，尤其能預(yù)防或治療過(guò)敏性哮喘。上述式I所示的SP肽或其衍生物的基本結(jié)構(gòu)和組成即為專利技術(shù)人在之前的研究中所得到的7P肽或其衍生物，在本專利技術(shù)中稱為SP肽或其衍生物。根據(jù)在先專利的記載，所述SP肽或其衍生物可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的固相合成法或液相合成法合成，也可通過(guò)基因工程融合表達(dá)并提純獲得。在本文中，所述“藥學(xué)上可接受的酯”指適于與人或動(dòng)物的組織接觸而且無(wú)過(guò)多的毒性、刺激或變態(tài)反應(yīng)等的酯。通常，酯化修飾后能降低機(jī)體中的蛋白酶對(duì)肽的水解。對(duì)本專利技術(shù)的肽的末端氨基、羧基或側(cè)鏈基團(tuán)進(jìn)行修飾可以形成藥學(xué)上可接受的酯。對(duì)氨基酸側(cè)鏈基團(tuán)的修飾包括但不限于蘇氨酸、絲氨酸側(cè)鏈羥基與羧酸發(fā)生的酯化反應(yīng)。優(yōu)選氨基酸末端基團(tuán)用蛋白質(zhì)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的保護(hù)性基團(tuán)保護(hù)起來(lái)，如乙酰基、三氟乙酰基、Fmoc(9-芴基-甲氧羰基)、Boc(叔丁氧羰基)、Alloc(烯丙氧羰基)、C1-3烷基、C6-12芳烷基等。有關(guān)該SP肽(即在先專利中的7P肽)的藥用酯在PCT/CN2006/001176中有詳細(xì)說(shuō)明，因此將該在先公開申請(qǐng)文件中的相關(guān)內(nèi)容并入本案作為參考。在本專利技術(shù)的具體實(shí)施方式中，專利技術(shù)人發(fā)現(xiàn)，本專利技術(shù)的肽不經(jīng)修飾也足以在生理?xiàng)l件下用于治療或預(yù)防哮喘，因此優(yōu)選不對(duì)式I多肽N末端的氨基和C末端的羧基以及氨基酸側(cè)鏈基團(tuán)進(jìn)行修飾，即N末端的化學(xué)基團(tuán)仍舊為第一個(gè)氨基酸上的α-氨基(-NHB2B)，C末端的化學(xué)基團(tuán)是C末端氨基酸的羧基(-COOH)。在本文中，所述“藥學(xué)上可接受的鹽”指適于與人或動(dòng)物的組織接觸而且無(wú)過(guò)多的毒性、刺激或變態(tài)反應(yīng)等的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域熟知的。這種鹽可以在本專利技術(shù)多肽的最終分離和純化的過(guò)程中制備，也可以將所述的肽與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無(wú)機(jī)酸或堿反應(yīng)單獨(dú)制備。代表性酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽、二己酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、3-苯基丙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。能用于形成藥學(xué)上可接受鹽的優(yōu)選的酸是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、草酸、馬來(lái)酸、琥珀酸和檸檬酸。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽中的陽(yáng)離子包括但不限于堿金屬或堿土金屬離子如鋰、鈉、鉀、鈣和鎂等，季銨陽(yáng)離子(如四甲基銨、四乙基銨等)、以及銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、二乙基胺、乙基胺、二乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等的陽(yáng)離子。優(yōu)選的堿加成鹽包括磷酸鹽、三羥甲基氨基甲烷(tris)和乙酸鹽。這些鹽一般能夠增加多肽的溶解性，而且所形成的鹽基本上不改變多肽的活性。總之，根據(jù)本專利技術(shù)的方案，所述預(yù)防和/或治療哮喘的藥物可以是直接采用所述肽(SP肽)，也可以是采用所述SP肽的藥用鹽或藥用酯形式的藥物制劑。進(jìn)一步的，所述SP肽或其衍生物為式Ⅱ所示的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯：Gly-Gln-Thr-Tyr-Thr-Ser-Gly(式Ⅱ)根據(jù)本領(lǐng)域公知的氨基酸表示方式，式Ⅱ所示的SP肽還可以縮寫為GQTYTSG。在本專利技術(shù)的方案中，所述肽或其衍生物可根據(jù)預(yù)防和/或治療目的，以及施用途徑采用適當(dāng)?shù)闹苿┬问剑纾鹤⑸鋭?注射用)凍干粉、噴霧劑、口服溶液、口服混懸液、片劑、膠囊、腸溶片、丸劑、粉劑、顆粒劑、緩釋劑(可控制藥劑有效成分緩慢釋放的劑型)或控釋劑(可控制藥劑有效成分釋放的劑型)等制劑，所述制劑中可包含常規(guī)的藥學(xué)上可接受的載體，所述“藥學(xué)上可接受的載體”指無(wú)毒固態(tài)、半固態(tài)或液態(tài)填充劑、稀釋劑、佐劑、包裹材料或其他制劑輔料，例如：生理鹽水、等滲葡萄糖溶液、緩沖鹽水、甘油、乙醇及上述溶液的組合。本專利技術(shù)的方案中優(yōu)選以注射方式施用由所述肽或其衍生物制成的藥物，即，使用注射針劑或凍干粉針劑是優(yōu)選的，以生理鹽水作為載體溶解即可。進(jìn)一步的，所述注射制劑中含有治療有效量為200-3000μg所述肽或其衍生物。更進(jìn)一步的，所述注射制劑中含有治療有效量為250-2500μg所述肽或其衍生物。本專利技術(shù)提供的一種治療或預(yù)防哮喘的方法，包括，向患者施用含有治療有效量的本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
PCT國(guó)內(nèi)申請(qǐng)，權(quán)利要求書已公開。

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】1.如式Ⅱ所示的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或治療哮喘的藥物中的應(yīng)用：Gly-Gln-Thr-Tyr-Thr-Ser-Gly(式Ⅱ)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述藥物為注射制劑。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，所述哮喘為過(guò)敏性哮喘。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其中所述注射制劑中含有治療有效量為200-3000μg的所述肽或其藥學(xué)上可接受的鹽。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中所述注射制劑中含有治療有效量為250-2500μg的所述肽或其藥學(xué)上可接受的鹽。6.如式Ⅱ所示的...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：程云，虞瑞鶴，李紅，趙萬(wàn)洲，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：程云，虞瑞鶴，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：北京;11