本發明專利技術披露了式I化合物，包括其藥學上可接受的鹽，以及組合物和使用這些化合物的方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性并可用于治療HCV感染者。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】【專利說明】 相關申請的交叉參考 本申請要求2013年2月7日提交的美國臨時專利申請61/761,861的優先權，在 此引入本申請作為參考。
本專利技術涉及新的式I化合物，包括其藥學上可接受的鹽，所述化合物具有抗丙型 肝炎病毒（HCV)的活性并可用于治療HCV感染者。本專利技術也涉及組合物和使用這些化合物 的方法。
技術介紹
據估計世界范圍內1.7億人患有慢性丙型肝炎病毒（HCV)，其中僅美國就有3至4 百萬感染者（Boyer，N?和 Marcellin，P.J. Hepatology. 2000,32:98_112;Alter，M.J?等人 Engl. J. Med. 1999, 341:556-562)。在二十世紀九十年代中期以前，用受感染的血制品輸血 為HCV傳染的主要途徑。在血液篩查方法引入之后，經注射藥物使用的傳染變成主要的危 險因素。慢性感染通常導致嚴重的肝并發癥的發展，這些并發癥包括纖維化、肝硬化和肝細 胞癌。在美國，HCV感染也是原位肝移植的主要原因。疾病進展與病毒和細胞因素的相關 程度尚未得到完全了解。 在HCV基因組的核苷酸和所編碼的氨基酸序列內發現相當大的異質性 (Simmonds，P. J. Gen. Virology. 2004,85:3173-3188)。基于該序列多樣性，已經描述了六種 主要的基因型和多個相關的亞型。HCV的各基因型在其世界范圍內的分布上存在差別，且盡 管對于基因型對發病機理和治療的可能的影響進行了多項研宄，HCV的基因異質性的臨床 重要性仍舊是難以弄清的。 HCV的醫學治療受疫苗或批準的特異性地靶向所述病毒的治療的缺乏所局限。目 前，患者接受用胃腸外給藥的PEG化的a干擾素和口服利巴韋林的組合治療。基因型1 的HCV最難以治療且該病毒的消除（持續的病毒學響應）僅在大約50%的患者上得以 實現（Fried，M.W?等人 N. Engl. J.Med. 2002,347:975_982 ;Zeumzem，S. Nature Clinical Practice. 2008,5:610-622)。該治療響應弱，并且通過該治療所引起的通常是嚴重的副作 用，這突出了對改善的抗病毒藥物（具有更好的功效和安全譜）的需要。 HCV為具有單股的有義RNA基因組的黃病毒科病毒家族的成員。在感染宿主細 胞后，所述9. 6Kb基因組被翻譯成大約3, 000個氨基酸的多聚蛋白前體（在Lindenbach， B. D?和 Rice，C. M. Nature. 2005,436:933-938 ;Moradpour，D，Penin，F?和 Rice，C. M. Nature Reviews. 2007,5:453-463中進行了綜述）。細胞和病毒蛋白酶的翻譯后加工導致至少10個 單獨的病毒蛋白的產生。結構蛋白（按照定義發現于成熟病毒體中）包括核心、E1、E2和 可能的P7,并且起始于多聚蛋白的氨基末端區域。核心蛋白組裝至病毒核衣殼中。E1和E2 糖蛋白形成圍繞病毒顆粒的脂質被膜內發現的異二聚體，并調節宿主細胞受體結合和病毒 進入細胞。不清楚P7是否為結構蛋白，并且仍需要確定其在復制中所扮演的角色。然而據 信P7在細胞膜中形成離子通道，防止細胞內隔室（病毒粒子在其中組裝）的酸化，且已經 顯示p7對于病毒復制和組裝是關鍵的。非結構蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B是 通過多聚蛋白的羧基末端區域的成熟切割而產生的。NS2和NS3的氨基末端形成NS2-3金 屬蛋白酶，其在NS2-NS3結合處切割。此外，NS2牽涉到新生病毒粒子的組裝和釋出中。NS3 蛋白在其氨基末端區域含有絲氨酸蛋白酶，且在其羧基末端區域含有核苷酸依賴性RNA解 螺旋酶。NS3與NS4A蛋白形成異源二聚體，構成了調節NS3的多聚蛋白下游的切割的活性 蛋白酶（在NS3-NS4A切割位點為順式，在剩余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點為 反式）。NS3蛋白與NS4A的復合物形成對加工事件而言似乎是必須的，其提高了所有位點 的蛋白水解效率。NS3蛋白也顯示出核苷三磷酸酶和RNA解螺旋酶的活性。已經顯示NS4B 蛋白對于HCV蛋白向在細胞內的改變的膜結構中的復制復合體的定位而言是重要的。NS5B 編碼牽涉HCV的復制的RNA依賴性RNA聚合酶。 亞基因組HCV復制子（含有融合至非結構蛋白或全長的多聚蛋白的編碼序列的非 翻譯區5'和3'）能夠進行翻譯、病毒蛋白的表達和在培養細胞內的復制（Lohmann，V.等人 Science. 1999, 285:110-113 ;Moradpour，D，Penin，F?和 Rice，C. M. Nature Reviews. 2007， 5:453-463)。已經證實所述復制子系統對于靶向與這些功能有關的非結構蛋白的抑制劑的 鑒定是有價值的。然而，僅有限的HCV基因組的亞組已經用于產生功能型復制子。 其它系統已經用于研宄調節向宿主細胞的進入的HCV結構蛋白的生物學。例如， 重組體桿狀病毒感染的細胞中制備的病毒樣顆粒（具有HCV核心、E1和E2蛋白）也已經用 于研宄 HCV E1 和 E2 蛋白的功能（Barth，H?等人 J.Biol.Chem.2003,278:41003-41012)。 此外，已經開發了假型化系統（pseudotyping system)，其中El和E2糖蛋白用于功能上代 替逆轉錄病毒的糖蛋白（Bartosch，B.，Dubuisson，J?和 COsset，F. -L. J. Exp. Med. 2003， 197:633-642 ;Hsu，M?等人 Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003,100:7271-7276)。這些系統產 生了以據信類似于天然病毒的方式結合并進入宿主細胞的HCV假顆粒，因此使其成為了研 宄病毒進入步驟以及鑒定阻斷該過程的抑制劑的方便的工具。 近來，分離了全長的基因型2a HCV克隆（即JFH1)并驗證了在體外復制的能 力。通過重復的傳代和在細胞培養中適應，制備了具有增加的效價的有傳染性的病毒 (Lindenbach，B.D?等人 Science. 2005, 309:623-626 ;Wakita，T?等人 Nature Med. 2005， 11:791-796)。與HCV復制子或假型化系統相比，有傳染性的病毒可用于研宄完整的HCV復 制循環，這不僅包括鑒定復制蛋白的抑制劑，還包括鑒定牽涉病毒感染的早期步驟（入胞 和脫殼）和子代病毒的生成（基因組包裝、核衣殼組裝、病毒粒子包封和釋出）的那些。已公開了三嗪。參見 W0 2009/091388 和 US 2009/0286778。 本專利技術提供了技術優勢，例如，所述化合物是新的并且有效對抗丙型肝炎。此外， 所述化合物提供了藥學用途的優勢，例如，關于其作用機理、結合、抑制功效、靶向選擇性、 溶解度、安全譜或生物利用度中的一種或多種。
技術實現思路
本專利技術的一個方面為式I化合物，包括其藥學上可接受的鹽： 其中 a、b和c均為氮； 或a和b為氮，而c為-CH ; 或b和c為氮，而a為-CH ; 或a和c為氮，而b為-C本文檔來自技高網...
【技術保護點】
式I化合物，包括其藥學上可接受的鹽：其中a、b和c均為氮；或a和b為氮，而c為?CH；或b和c為氮，而a為?CH；或a和c為氮，而b為?CH；Q1和Q2為含有0?6個選自以下基團的亞烷基或亞烯基鏈：O、NR3、S、S(O)、S(O2)、C(O)O、C(O)NR4、OC(O)NR4、NR4C(O)NR4和Z，使得環A為13?32元，條件是任何O或S原子不直接鍵合至另一O或S原子；并且其中所述亞烷基和亞烯基鏈進一步被0?6個選自以下的取代基所取代：烷基、羥基、烷氧基、R6、(R6)烷基和苯基，其中所述苯基取代基進一步被0?4個以下取代基所取代：氰基、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基或鹵代烷氧基；R1選自烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、環烷基、羥基環烷基、烷氧基環烷基、鹵代環烷基、環烯基、茚滿基、烷基羰基或芐基，其中所述芐基基團被0?3個選自以下的取代基所取代：鹵素、烷基、鹵代烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、羥基和氰基；R2選自氰基、氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基和Ar；R3選自氫、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基；R4為氫或烷基；R5選自氫、烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基和(二烷基氨基)烷基；R6為吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，并且被0?3個選自烷基、烷基羰基、烷氧基羰基和芐基氧基羰基的取代基所取代；Ar選自苯基、五元雜環基、六元雜環基、萘基和雙環雜環基；U為N或CR11；R11為氫或烷基；X選自O、CH2、CO、CO2和C(O)NR5；以及Y為CN；或者Y選自環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基和雜芳基，并且可被0?3個選自以下的取代基所取代：烷基、2?氧代?1,3?二氧雜環戊烯基、苯基、Ar、COOH、OH、NO2、氨基、酰氨基、烷氧基和烷基氧基羰基氨基；或者Y選自R21、COOR21、CONHR22、CONR22R23、SO2R21、SO2NHR22、SO2NR22R23和COR24，R21、R22和R23各自獨立地選自環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基和雜芳基，并且其可被0?3個選自以下的基團取代：烷基、2?氧代?1,3?二氧雜環戊烯基、苯基、Ar、酮基、COOH、OH、NO2、氨基、酰氨基、烷氧基和烷基氧基羰基氨基；或者R21、R22和R23各自獨立地為具有1?3個選自以下的取代基的烷基：烷基、2?氧代?1,3?二氧雜環戊烯基、Ar、酮基、COOH、OH、NO2、氨基、酰氨基、烷氧基和烷基氧基羰基氨基；R24選自烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基和雜芳基，并且其可被1?3選自以下的取代基所取代：烷基、2?氧代?1,3?二氧雜環戊烯基、苯基、Ar、酮基、COOH、OH、NO2、氨基、酰氨基、烷氧基和烷基氧基羰基氨基；R11和Y可通過碳、氧、氮或硫原子連接以形成環；以及Z選自C3?7亞環烷基、亞苯基、吡咯烷二基、哌啶二基和哌嗪二基。...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：汪濤，張鐘興，E·吉利斯，P·M·斯科拉，
申請(專利權)人：百時美施貴寶公司，
類型：發明
國別省市：美國;US
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