一種石杉堿甲脂微球制劑制造技術

本發明專利技術公開了一種石杉堿甲脂微球制劑，主要由石杉堿甲、注射用油、乳化劑、等張劑制成。本發明專利技術不僅具有理想的療效，而且克服了石杉堿甲水中不溶解，劑量大時可引起不良反應的問題，提高了藥物穩定性，減小了刺激性和毒性反應，提高了制劑產品質量，適合于工業化大生產。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種脂微球制劑，具體涉及一種石杉堿甲脂微球制劑及其制法，屬于 醫藥

技術介紹
石杉堿甲是從蕨類植物蛇足石杉中分離出的一種半貓生物 堿，為高效、高選擇性、可逆性的乙酰膽堿酯酶（AchE)抑制劑。石杉堿甲為白色或類白色至 微黃色結晶性粉末，熔點228~230°C，易溶于甲醇、氯仿，溶于乙醇，不溶于水。動物試驗 表明，本品口服吸收迅速而完全，分布也快，分布相半衰期為9. 8分鐘，生物利用度高，消除 相半衰期為247. 5分鐘，主要通過藥液以原型機代謝產物形式排出體外?，F代藥理學研宄 表明，石杉堿甲能與乙酰膽堿酯酶結合為復合物而顯著抑制乙酰膽堿酯酶，從而提高腦內 乙酰膽堿水平作用維持達6小時。此外，還表現出廣泛的神經保護以及對抗氧化應激、改善 腦缺血損傷、修復記憶損害等作用。 近年來，國內大量臨床研宄表明，石杉堿甲對阿爾茨海默病、血管性癡呆、智力低 下、精神分裂癥等患者的學習、記憶障礙以及神經退行性疾病均具有一定的治療效果。在目 前用于治療阿爾茨海默病的藥物中，石杉堿甲不僅結構特殊，而且是一種高效、高選擇性、 可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑，其抗乙酰膽堿酯酶的強度和持久性優于他可林、加蘭他敏、多 耐哌嗪、卡巴拉汀等。目前，上市的石杉堿甲的劑型主要為普通片劑、膠囊劑和注射劑。但是，石杉堿甲 為脂溶性極強的化合物，難溶于水，從而影響其發揮藥效，限制其臨床應用。本專利技術以脂微 球作為石杉堿甲遞藥體系，不僅解決了石杉堿甲難溶于水的缺點，還可以使藥物選擇性的 在病變部位聚積，將治療藥物最大限度的運送到靶區，使治療藥物在靶區的濃度超出傳統 制劑的數倍甚至數百倍，提高了治療效果。同時藥物在正常組織分布量極少，藥物的毒副作 用和不良反應明顯減輕，達到高效低毒的效果。目前，國內外有關石杉堿甲脂微球制劑的報 道尚未見到。 因此，如何針對石杉堿甲的特殊理化性質設計合理制劑配方，以制備出安全、穩 定、有效的石杉堿甲脂微球制劑是本專利技術需要解決的問題。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種石杉堿甲脂微球制劑及其制備方法，本專利技術不僅具有 良好的療效，而且克服了石杉堿甲水不易溶解的缺點，減少了刺激性和毒副反應（頭暈、惡 心、嘔吐、出汗等），提高了藥物穩定性。另外，本專利技術還顯著提高了產品的載藥量和包封率。 為了解決上述技術問題，本專利技術提供的技術方案如下：石杉堿甲脂微球制劑，按重 量份數計包括： 石杉堿甲 0.01~1.6份 注射用油 2~600份 乳化劑 1~20份 等張劑 1~20份。 作為本專利技術一優選實施方案，所述的石杉堿甲脂微球制劑，主要由以下重量份數 比的成分制成： 石杉堿甲 0.05~0.4份 注射用油 10-150份 乳化劑 1~20份 等張劑 1~20份。 作為本專利技術一優選實施方案，其中，所述的注射用油為大豆油、玉米油、麻油，紅花 油，茶油，棉籽油，中鏈油、油酸乙酯、乙酰化單甘油酯、丙二醇雙酯、亞油酸甘油酯和聚乙二 醇月桂酸甘油酯中的一種或一種以上的組合物，優選為大豆油和乙?；瘑胃视王?，兩者重 量比為1:4~1:0. 25。 作為本專利技術一優選實施方案，其中，所述的乳化劑為氫化蛋黃卵磷脂、大豆卵磷 脂；優選重量比為1:1的氫化蛋黃卵磷脂和大豆卵磷脂； 作為本專利技術一優選實施方案，其中，所述的等張劑為甘油、甘露醇、山梨醇、葡萄 糖、蔗糖和和海藻糖中的一種或一種以上的組合。 作為本專利技術一優選實施方案，其中，該制劑為注射劑、顆粒劑、散劑、口服液、合劑、 片劑、硬膠囊、軟膠囊或其它劑型。 本專利技術還提供了一種石杉堿甲脂微球的制備方法，具體包括以下步驟： (1)油相的制備：取部分乳化劑溶于溶劑中，加入石杉堿甲攪拌使其溶解，除去溶 劑，然后加入剩余的乳化劑和注射用油，攪拌使其溶解，得到油相； (2)水相的制備：將等張劑加入到水中，攪拌使其溶解，得到水相； (3)初乳的制備：將步驟⑴中的油相加入步驟⑵中的水相中，經高速剪切分 散，得到初乳； (4)將初乳經過高壓乳勻，再經高速剪切后進行擠壓過膜，得到粒徑均勻的微乳； (5)冷凍干燥：將微乳冷凍干燥，得到凍干粉成品。 作為本專利技術一優選實施方案，其中，步驟（1)中所述的溶劑為乙醇、乙酸乙酯、氯 仿、二氯甲烷或丙酮中的一種或一種以上的組合。 作為本專利技術一優選實施方案，其中，步驟（3)中高速剪切分散的時間為15~120 分鐘，剪切速度為2000~lOOOOrpm，溫度為45~80°C。 作為本專利技術一優選實施方案，其中，步驟（4)中所述的高壓乳勻壓力為600~ 3000bar，勻化次數2~5次，溫度15~40°C。 作為本專利技術一優選實施方案，其中，步驟（4)中所述的擠壓過膜，膜孔的孔徑為 50nm~400nm，過膜次數為1~6次，溫度10~40°C。 與現有技術相比，本專利技術具有以下有益效果： (1)本專利技術對原輔料和配比關系進行了大量試驗、篩選、比較和總結，將活性成分 石杉堿甲制成脂微球，大大提高了藥物溶解性和穩定性，延長了藥物在體內的降解時間；同 時本專利技術減少了藥物的刺激性和毒副反應，具有靶向性、持續性和高效性。本專利技術可以同時 選擇性地在大腦的額葉、顳葉、海馬等病變部位聚積，使藥物在靶區濃度超出傳統制劑的數 倍甚至百倍，治療效果非常理想。 (2)本專利技術采用大豆油、乙?；瘑胃视王サ茸鳛橛拖?，采用氫化蛋黃卵磷脂、大豆 卵磷脂作為乳化劑。由于上述成分對人體均無毒副作用，使用安全可靠，且可以為人體代 謝，因此由上述成分制得的本產品也具有安全可靠、無毒副作用的特點。 (3)本專利技術的脂微球制劑有阻止老年癡呆癥的發展、提高認知功能、增強記憶保 持、促進記憶再現、改善記憶損害、保護腦損傷等功能。在治療中、老年良性記憶障礙及各型 癡呆、記憶認知功能及情緒行為障礙方面有積極療效。此外，本制劑還可用于治療重癥肌無 力。 (4)本專利技術的制備方法中，將活性成分、磷脂溶于適宜的溶劑中，然后除去溶劑，通 過此反應將活性成分均勻地鑲嵌在磷脂中，形成類似復合物的結構，從而增加了活性成分 與磷脂與油相的親和力，進而提高本產品的包封率?！揪唧w實施方式】 以下實施例是對本專利技術的進一步說明，但絕不是對本專利技術范圍的限制。下面參照 實施例進一步詳細闡述本專利技術，但是本領域技術人員應當理解，本專利技術并不限于這些實施 例以及使用的制備方法。而且，本領域技術人員根據本專利技術的描述可以對本專利技術進行等同 替換、組合、改良或修飾，但這些都將包括在本專利技術的范圍內。 實施例1:石杉堿甲脂微球制劑，包括: 石杉堿甲 0.05g 大豆油 5g 乙?；瘑胃视王?5g 氫化蛋黃卵磷脂 2g 甘油 lg 石杉堿甲脂微球制劑的制備方法： (1)油相的制備：取氫化蛋黃卵磷脂lg，加入乙醇使用溶解，加入石杉堿甲攪拌使 其溶解，減壓揮干乙醇，然后加入剩余的氫化蛋黃卵磷脂和乙?；瘑胃视王?、大豆油，70~ 80°C水浴，攪拌使其溶解，得到油相； (2)水相的制備：將甘油加入到水中，攪拌使其溶解，加熱至70~80°C，得到水 相； (3)初乳的制備：將步驟（1)中的油相加入步驟⑵中的水相中，溫度70~80°C， 經高速剪切分散，剪切速度為2000rpm，時間120分鐘，得到初乳； (4)將初乳迅速降溫至15~40°C，經過高壓乳勻機勻化2次，壓力為3000b本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種石杉堿甲脂微球制劑，其特征在于主要由石杉堿甲、注射用油、乳化劑、等張劑等制成。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：陶靈剛，
申請(專利權)人：海南靈康制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：海南;66