本發明專利技術的一個方面涉及用于診斷和/或治療患有淀粉樣變性相關病理病癥的受治療者的化合物、組合物和方法。在某些實施方案中，可以給予受治療者本發明專利技術的成像劑和/或治療劑用于淀粉樣蛋白沉積物的鑒定和/或治療。一種具體的成像方法是通過給予受治療者成像劑并檢測成像劑的空間分布來檢測淀粉樣蛋白沉積物。成像劑的差異性蓄積表示AD或淀粉樣變性相關病理病癥，并且可以使用PET或SPECT照相機來監測。
【技術實現步驟摘要】
【專利說明】檢測和治療阿爾茨海默病和相關疾病的化合物和組合物 本申請是以下申請的分案申請：申請日：2009年3月23日；【申請號】 200980119032. 0(PCT/US2009/037928);專利技術名稱："檢測和治療阿爾茨海默病和相關疾病 的化合物和組合物"。 相關申請 本申請要求2008年3月21日申請的美國臨時專利申請順序號61/038, 571的優 先權，所述申請通過引用以其整體并入本文。 專利技術背景 數百萬美國人患有因阿爾茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD)這種神經變性 性疾病引起的癡呆和其它認知缺陷。由于其發生在腦部，因此在沒有危險的腦部活組織檢 查的情況下，難以診斷出該病并確定其病因。科學家認為多達四百五十萬美國人患有AD。 AD-般從60歲以后開始，其風險隨年齡而增加。AD的病因不詳，目前還未找到治愈方法。AD只有在尸體解剖后才能得到確切的證實，這就妨礙了早期準確無誤地診斷和治 療該疾病。從神經病理學來看，AD的特征在于存在神經炎斑、神經原纖維纏結和神經元損 失。參見Mann.Mech.AgeingDev. 1985, 3(1)，213。醫生可以采用診斷"可能的"AD的以下 若干工具，診斷出AD，準確率高達90%，S卩：（1)詢問有關個人的一般健康狀況、過往醫療問 題和進行日常活動的能力；（2)記憶、問題解決、注意力、計算和語言的測試；（3)體檢，例如 血液、尿液或脊髓液檢查；和（4)腦部掃描。AD受害者死后的腦組織顯示存在神經炎斑的淀粉樣蛋白核心，這是由主要以0 折疊片構型排列的淀粉樣蛋白0-(A0_)蛋白組成的。參見J.Biol.Chem. 1992,267(24)， 17082 ;及Proc.Natl.Acad.Sci.，USA1986,83 (2)，503。 然而，淀粉樣蛋白e-(A-)蛋白的沉積不僅僅發生在患有AD的個體中，而且還 常常發生在經歷老齡化過程的個體中。因此，辨別AP產生是由正常老齡化過程所致，或者 是由AD或其它引起癡呆的疾病（例如與路易體（LouisBody)有關的DLB癡呆）所致極為 關鍵。在正常老齡化過程中，含有較少原纖維狀AP的非致密性或彌散性淀粉樣蛋白斑主要 沉積在腦部。相比之下，AD患者腦部的特征在于非解剖學上可觀察到的淀粉樣蛋白沉積的 廣泛過程和含有致密淀粉樣蛋白原纖維的神經突斑形成。目前確定AD的起始及其發展的臨床試驗并不靈敏，有報告將若干物質作為可能 的PET和SPECT成像示蹤劑。下面論述了對用于診斷AD和其它相關疾病的成像劑所進行 的一些發展研宄情況。 轉讓給BFResearchInstitute的美國專利申請公布號2006/0018825A1 (通過 引用并入本文），披露了可用作探針用于疾病成像和診斷的一系列BF化合物或其鹽或溶劑 化物，所述疾病中淀粉樣蛋白P蛋白蓄積。這些化合物對彌散斑具有高特異性并且用作AD 的早期指示劑。另外，它們具有從腦中清除的快速清除率。Okamura等人（載于J.Neurosci. 2004, 24(10)，2535)披露 了標記的甾醇基苯并 曝挫（sterylbenzoxazole)衍生化合物、18F-放射性標記的6_(2_氟乙氧基）-2--苯并曝唑（BF-168)，所述化合物顯示正常小鼠經靜脈內（iv)給藥 后，最初在腦中大量攝取（3. 9%注射劑量/g，在注射后2分鐘時）并快速清除（t1/2= 24. 7 分鐘）。另外，在靜脈注射18F-放射性標記的BF-168后180分鐘，APP23轉基因小鼠的腦 切片的自體放射照片顯示出腦淀粉樣蛋白沉積物的選擇性標記，其中幾乎沒有非特異性結 合。 最近，Kudo等人（載于J.Nucl.Med. 2007,48553)證實了新的化合物F-18標記的 2-(2--乙烯基）-6-(2_)乙氧基苯并卩惡唑（eBF-227)用 作有前景的PET探針用于體內檢測AD患者的致密淀粉樣蛋白沉積物。 分別于1999年12月14日和2004年2月24日授權的美國專利第6,001，331和 6, 696, 039B2號（通過引用并入本文），披露了若干放射性標記的苯并噻唑化合物用于淀 粉樣蛋白沉積物成像。 分別于2001年1月2日和2000年10月17日授權的美國專利第6, 168, 776和 6, 133, 259號，通過描述淀粉樣蛋白結合化合物例如柯胺G及其在體內鑒定AD和特征在于 淀粉樣變性的其它病理病癥中的用途而并入本文。 -種有前景的淀粉樣蛋白成像劑是硫黃素T的類似物，亦稱為Pittsburgh化合 物-8或"？18化合物"。？18亦稱為-2-(4'-甲基氨基苯基）-6-羥基苯并 噻唑（或6-0H-BTA-I)。用nC-PIB的PET成像可將AD與額顳葉變性（frontotemporal lobardegeneration，FTLD)區分開來。參見J.Med.Chem. 2003,46 (13)，2740 ;以及 Neurology2007,68,1205。然而，C-11標記的示蹤劑的使用使成像受限于具有回旋加速器 的醫療中心。眾所周知的是，2,8-二氮雜螺癸烷-1，3-二酮（RS-86)衍生物是有活性和 中樞性有效的蠅蕈堿性膽堿能激動劑，當口服給藥時在動物體內具有止痛和鎮靜性質。另 外，研宄表明，C-11放射性標記形式的2,8_二氮雜螺癸烷_1，3_二酮可以用作示蹤 劑，盡管已報告的研宄披露腦分布結果具有非常低的比活。此外，作為時間函數的C-11放 射性標記的2,8-二氮雜螺癸烷-1，3-二酮在大鼠中的生物分布表明，最初的腦攝取 約為1. 1%，在富含毒蕈堿性受體的區域（例如尾狀核、殼（豆狀核）和丘腦），每克具有高 百分比劑量的濃度。然而，如上所述，就nC_PIB而論，C-11標記的示蹤劑的使用限于具有 回旋加速器的醫療中心。 因此，存在對提供用于AD和淀粉樣變性相關病理病癥成像和治療并易于獲得且 有成本效益的化合物和方法的需求。因此存在對尋找準確無誤并用于早期檢測AD和其它 相關病理病癥的新的成像示蹤劑的持續需求。 專利技術概述本專利技術的一個方面涉及用于診斷和/或治療患有淀粉樣變性相關病理病癥的受 治療者的化合物、組合物和方法。在某些實施方案中，可以給予受治療者本專利技術的成像劑和 /或治療劑用于淀粉樣蛋白沉積物的鑒定和/或治療。一種具體的成像方法是通過給予受 治療者成像劑并檢測成像劑的空間分布來檢測淀粉樣蛋白沉積物。成像劑的差異性蓄積表 示AD或淀粉樣變性相關病理病癥，并且可以使用PET或SPECT照相機來監測。 本專利技術的一個方面涉及氟化或放射性氟化2,8-二氮雜螺癸烷-1，3-二酮 的制備及其在老年癡呆和阿爾茨海默病等老齡化相關腦病中的診斷和/或治療用途。 本專利技術的另一個方面涉及氟化或放射性氟化肌醇（例如1-脫氧-1-氟-鯊-肌 醇（scyllo-inositol)和1-脫氧-1-氟-肌-肌醇（myo-inositol))的制備及其在老年 癡呆和阿爾茨海默病等老齡化相關腦病中的診斷和/或治療用途。 本專利技術的另一個方面涉及肌醇與2,8-二氮雜螺癸烷-1，3-二酮結合的化 合物（例如其中肌醇通過交聯劑與2,8_二氮雜螺癸烷_1，3_二酮共價連接）及其本文檔來自技高網...
【技術保護點】
選自以下的化合物：、、、和。
【技術特征摘要】
...
【專利技術屬性】
技術研發人員：DR埃爾馬勒，T肖普，H付，
申請(專利權)人：綜合醫院公司，氟化藥品公司，
類型：發明
國別省市：美國;US
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