一種治療冠心病的藥物阿托伐他汀鈣組合物干混懸劑制造技術

本發明專利技術公開了一種治療冠心病的藥物阿托伐他汀鈣組合物干混懸劑，屬于醫藥技術領域。該組合物由阿托伐他汀鈣、甘露醇、葡萄糖、黃原膠、羥丙纖維素、二叔丁基對甲苯酚、無水乙醇制成。所述的阿托伐他汀鈣為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，是一種不同于現有技術報道的阿托伐他汀鈣，經試驗發現，該新晶型結構的化合物具有明顯改善的吸濕性，提高了藥物在酸性介質和水中的溶解性，水分及雜質含量低、穩定性好，避免了阿托伐他汀鈣在胃酸性環境中被破壞，降低了其肌痛副作用的發生率，其制得的干混懸劑穩定性好、生物利用度高。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于醫藥
，涉及一種治療冠心病的藥物阿托伐他汀鈣組合物干混 懸劑。
技術介紹
阿托伐他汀1? (Atorvastatin Calcium)屬于輕甲戊二酰CoA (HMG-CoA)還原酶抑 制劑，通過抑制肝臟內HMG-COA還原酶及膽固醇的生物合成從而降低血漿中膽固醇和血清 脂蛋白濃度，并通過增加細胞表面的肝臟低密度脂蛋白受體以增強低密度脂蛋白的攝取和 代謝。阿托伐他汀鈣可有效降低純合子和雜合子家族性高膽固醇血癥、非家族性膽固醇血 癥以及混合型脂類代謝障礙患者血漿總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白及甘油三 酯水平，同時不同程度地升高高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白A 1水平。阿托伐他汀鈣有 10mg、20mg、40mg和80mg等多種規格，劑型有片劑、分散片、膠囊等。 阿托伐他汀鈣它具有高親脂性，水溶性差，且具有較強的苦味，對潮濕、光、熱和低 pH等均敏感，特別在低pH情況下可被降解成內酯的事實。阿托伐他汀鈣在酸性環境中溶解 性較差，在酸性環境下中，所有摻入藥物配方中的阿托伐他汀鈣都不能溶解，因為阿托伐他 汀鈣的溶解度低，使得不可能制備出生物活性穩定、效果一致的制劑。經檢測，市售品（立 普妥，輝瑞制藥）在pHl. 2鹽酸介質中IOmin溶出度大概在36%左右。如何提高制劑穩定 性及藥物在酸性介質中溶出度一直困擾著藥劑學人員。 阿托伐他汀鈣在酸性條件下，具體的講，是胃酸條件下會降解為其內酯形式，該內 酯形式的分子并沒有降脂活性，但是會引起眾所周知的他汀類藥物的肌痛的副作用。 眾所周知，健康成人胃液成酸性，大致與0.1 M鹽酸相當，并且正常的藥物胃排空 時間大約為2小時左右，阿托伐他汀鈣的固體制劑經口服后，在胃液中滯留2小時，無可避 免地會發生降解。 對于阿托伐他汀鈣不穩定的物質特性，曾有文獻報道企圖通過優化阿托伐他 汀藥物制劑配方工藝來解決這一難題。例如，在片劑制備的配方中加入堿性或緩沖劑 (W000/35425.W094/16603), 中國專利CN 1630510A公開了藥物形式的阿托伐他汀鈣、其組合物和包含阿托伐他汀 鈣的藥物制劑，采用濕法制粒技術，在處方中加入碳酸鈣作為穩定劑，以保證藥物處于堿 性環境中，避免藥物降解及提高藥物溶出度。 中國專利CN 102920675A公開了一種阿托伐他汀鈣片劑及其制備方法，采用濕法 制粒壓片。該專利加有22. 01份的碳酸鈣作為填充劑，并包有薄膜衣，同時加有聚山梨酯80 作為溶出促進劑，其中的碳酸鈣可以起到穩定作用，但仍然不能完全解決貯存過程中有關 物質升高的問題。 中國專利CN 103705484A公開了一種穩定的阿托伐他汀鈣片及其制備方法，包括 片芯和薄膜衣層，片芯由阿托伐他汀鈣和填充劑、崩解劑、潤滑劑以及適當用量的復合穩定 劑組成，薄膜衣層含有碳酸鈣、氧化鎂、碳酸氫鈉等穩定劑。 以上專利均通過加入碳酸鈣等堿性物質，使得阿托伐他汀鈣在堿性條件下穩定， 減少了雜質的產生。但是大量的碳酸鈣會與胃酸反應，導致便秘、胃腸脹氣、消化不良等不 良反應。 中國專利CN1911209A公開了一種快速崩解的阿托伐他汀鈣片及其制備方法，采 用濕法制粒制備阿托伐他汀鈣片，配方中加入大量崩解劑。但是大量崩解劑帶來的問題是 容易吸潮，從而導致阿托伐他汀鈣的降解。再者，配方中加入一定量的十二烷基硫酸鈉，提 高體外溶出度，但是表面活性劑的加入會帶來胃腸道刺激。 中國專利CN102309462A提供一種阿托伐他汀鈣片劑，采用干法二次制粒技術， 工藝較為復雜，穩定性較差，且在酸中不能完全溶出。 中國專利CN102138910A采用直接壓片技術，將阿托伐他汀鈣、交聯羧甲基纖維素 鈉、乳糖、硬脂酸鎂混勻，壓片即得。但在酸中30min僅溶出60%，未能完全快速溶出。同 時，乳糖為偏酸性物質，會導致阿托伐他汀鈣的降解。 中國專利CN 103006602A公開了一種快速溶出的阿托伐他汀鈣片及其制備方法， 將阿托伐他汀鈣溶解在甲醇中，加入崩解劑分散均勻，研細，控制混懸液的粒度D90 < 20 微米，將此混懸液在流化床中噴霧到藥用小丸上包衣得載藥小丸，載藥小丸和藥用輔料直 接壓片制備而成。該專利技術采用偏酸性的乳糖及極易吸濕的交聯聚維酮，會導致阿托伐他汀 鈣的降解。 中國專利CN101791297B公開一種阿托伐他汀鈣口崩片及其制備方法，制備阿托 伐他汀鈣無味微囊，但工藝復雜，且溶出不快。 中國專利CN 102309467A公開了一種阿托伐他汀鈣膠囊制備方法，:將無定形阿托 伐他汀鈣與水溶性固體分散載體混合均勻，加熱使固體分散載體熔融，使無定形阿托伐他 汀鈣均勻分散在熔融的分散載體后，冷卻固化；將獲得的混合物低溫干燥后，獲得混合物 的顆粒；再將獲得的顆粒與其它藥用輔料混合后，填入膠囊。該專利技術所用的PEG4000等載 體材料及膠囊殼均含有較高的水分，容易導致阿托伐他汀鈣快速降解。 中國專利CN 102139115B公開了阿托伐他汀的環糊精包合物及其口服固體制劑 的制備方法，所用磺丁基-β -環糊精水分高，易導致阿托伐他汀鈣降解。同時，處方中含有 十二烷基硫酸鈉，具有較強刺激性。 中國專利CN 103690513Α公開了阿托伐他汀鈣納米脂質載體及其制備方法；中國 專利CN 103690485Α公開了含阿托伐他汀鈣的口服前體脂質體及其制備方法。兩者制備 工藝均較為復雜，且使用大量的表面活性劑，加重了對胃腸道的刺激性。 綜上所述，現有技術中均未能提供一種穩定性好、生物利用度高的阿托伐他汀鈣 制劑。 另一方面，藥物活性物質的純度一直被認為是確保藥物安全性和質量的重要因 素。阿托伐他汀鈣的合成生產過程中，多步不同的復雜合成步驟不可避免地產生除目標產 物外的大量結構和特性與阿托伐他汀鈣化合物相類似的雜質化合物。此外，在阿托伐他汀 鈣的合成生產過程中由于它對環境的影響敏感，例如溫度、pH、濕度、光、大氣中的氧氣和 二氧化碳、以及在處理或儲存過程中環境介質等等，這些因素都有可能導致阿托伐他汀鈣 化合物發生降解，從而使其生物活性降低，雜質化合物提高。同時還有可能為對未來制備的 制劑服用患者帶來不期望的副作用，從而使對用藥品的安全性產生不利影響。因此，做為制 劑的原料藥藥物活性成分要求最大限度的穩定和純化。 總之，在已有的研宄報告和專利文獻報道的阿托伐他汀鈣晶型化合物制備的方法 中，獲得的各種晶型或非結晶形式的的阿托伐他汀鈣仍然雜質總量較高，光學純度較低，生 物利用度小。鑒于阿托伐他汀鈣常規晶型對空氣環境因子的敏感性、生物活性的不穩定性、 制劑加工條件的苛刻性。 本專利技術人從阿托伐他汀鈣固體化學物質存在狀態研宄入手，經過大量的試驗制備 出了一種新的阿托伐他汀鈣晶體化合物，經過試驗驚喜地發現，該新晶型結構的化合物具 有明顯改善的吸濕性，提高了藥物在酸性介質和水中的溶解性，水分及雜質含量低、穩定性 好，避免了阿托伐他汀鈣在胃酸性環境中被破壞，降低了其肌痛副作用的發生率，其制得的 干混懸劑穩定性好、生物利用度高。
技術實現思路
本專利技術的專利技術目的在于提供一種治療冠心病的藥物阿托伐他汀鈣組合物干混懸 劑。 為了完成本專利技術的目的，采用的技術方案為： 一種治療冠心病的藥物阿托伐他汀鈣組合物干混懸劑，本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種治療冠心病的藥物阿托伐他汀鈣組合物干混懸劑，其特征在于：所述的組合物由阿托伐他汀鈣、甘露醇、葡萄糖、黃原膠、羥丙纖維素、二叔丁基對甲苯酚、無水乙醇制成；所述的阿托伐他汀鈣為晶體，使用Cu?Kα射線測量得到的X?射線粉末衍射圖如圖1所示。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：邢繼華，王言艷，
申請(專利權)人：青島藍盛洋醫藥生物科技有限責任公司，
類型：發明
國別省市：山東;37