一種復合物微球栓塞劑及其制備方法技術

本發明專利技術公開了一種復合物微球栓塞劑及其制備方法，分別配制聚谷氨酸鈉溶液和羧甲基殼聚糖溶液，將所述的兩種溶液混合，室溫攪拌混合均勻。將混合溶液加入到一定量的液體石蠟中，經過乳化分散后，將反應物冷卻到10℃,再依次緩慢滴加10Wt.％的戊二醛水溶液和4Wt.％的鹽酸溶液,攪拌交聯2h后緩慢升溫到25℃，持續攪拌反應4h，最后升溫至45℃，敞開反應器蒸發水相，使復合微球固化完全。最后得到聚谷氨酸和羧甲基殼聚糖復合物微球，該產物在制備血管栓塞劑方面具有應用前景。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術公開了一種復合物微球栓塞劑的制備方法，屬于醫用材料制備

技術介紹
動脈栓塞術是一種介入型治療技術，目前已經被廣泛應用于各種實體瘤的術前栓塞治療。日本學者于1977年提出TACE(經導管動脈化療栓塞術)，將動脈栓塞與動脈化療藥物灌注相結合，最早應用于治療肝癌，在X射線透視下插入靶動脈的導管灌注化療藥物，用栓塞劑加以栓塞，既能夠阻斷腫瘤血供，使得腫瘤缺少必要的營養供應，又增強了藥物對腫瘤的殺傷力并降低了藥物的系統毒性，栓塞治療已成為腫瘤介入治療最重要的技術之一，與傳統的化療技術相比具有明顯優勢。栓塞微球的制備材料來源多，制備栓塞微球所選用的基質材料一般分為兩大類：不可降解型高分子材料和可降解型高分子材料，其中包括天然可降解型高分子材料，如白蛋白、明膠、淀粉、環糊精、甲殼素和殼聚糖等，和合成可降解型聚合物材料，如聚乳酸、聚烷基氰基丙烯酸脂等。生物可降解型高分子載藥微球具有良好的生物相容性、生物降解性、理化及生物穩定性、極低毒性，以及較高載藥性，因此近年來有關生物可降解型高分子載藥微球的研究越來越多。聚谷氨酸是一種氨基酸聚合物，根據不同的聚合方式，可分為α-聚谷氨酸和γ-聚谷氨酸。α-聚谷氨酸主要是通過化學合成法制得，但合成工藝復雜、且副產物多、產率低。γ-聚谷氨酸的合成方法有很多，其中微生物發酵法生產聚谷氨酸，成本低且生產過程環境污染小，所以目前的研究方向重點集中于γ-聚谷氨酸(γ-PGA)。>聚谷氨酸的分子鏈上具有較多的側鏈羧基(-COOH)，在堿性條件下呈負電荷，易于和一些帶相反電荷的高聚物或小分子藥物結合生成穩定的復合物，是一種理想的可生物降解的醫藥用高分子材料。鹽酸阿霉素是一種廣譜抗腫瘤藥物，對多種腫瘤細胞均有殺滅作用，適應于乳腺癌、肺癌、軟組織腫瘤、骨肉瘤、膀胱癌等的化療治療。鹽酸阿霉素帶正電荷，可與負電荷基團發生復合作用。選用聚谷氨酸作為原料制備栓塞微球，除了具有生物相容性和可降解性等優點外，還有可能通過靜電相互作用負載正電荷藥物，從而制備載藥栓塞劑。聚合物栓塞微球在形成過程中需要交聯，但是直接通過聚谷氨酸側鏈的羧基產生共價交聯的反應條件苛刻，催化劑昂貴，反應條件不易控制。為了制備含聚谷氨酸的聚合物微球，本專利采取離子復合技術首先制備聚合物混合溶液，然后通過反相懸浮分散和化學交聯成功制備了栓塞微球。所采取的一些新的技術路線敘述如下。本
技術實現思路
：選用γ-聚谷氨酸作為基本原料，首先制備γ-聚谷氨酸鈉溶液。由于純聚谷氨酸中的側鏈羧基非質子化，在去離子水中的溶解度很低，因此本專利技術首先將聚谷氨酸加到去離子水中形成3Wt.％的懸浮液(質量百分數)，然后滴加5Wt.％的碳酸鈉溶液使聚谷氨酸中的羧基脫質子轉變成羧基負離子，直至形成均勻透明聚谷氨酸鈉溶液；再將羧甲基殼聚糖加入到去離子水中形成4Wt.％的羧甲基殼聚糖溶液。進一步將聚谷氨酸鈉溶液與羧甲基殼聚糖溶液混合，室溫攪拌均勻形成兩種聚合物的混合溶液，γ-聚谷氨酸鈉中的羧基與羧甲基殼聚糖中的氨基形成復合物。取一定量的液體石蠟置于三口反應燒瓶中，向其中加入0.2Wt.％的司潘80(相對于液體石蠟重量)攪拌30分鐘，再按比例量取上述聚谷氨酸鈉與羧甲基殼聚糖的混合溶液，添加到液體石蠟中繼續攪拌，乳化完成后，將反應物冷卻到10℃,再依次緩慢滴加戊二醛水溶液和鹽酸溶液,通過戊二醛與氨基的反應使羧甲基殼聚糖交聯，而聚谷氨酸鈉通過靜電復合作用和互穿網絡結構與羧甲基殼聚糖融合在一起，攪拌2h后緩慢升溫到25℃，持續攪拌反應4h，最后升溫至45℃，敞開反應器蒸發水相，使復合微球固化完全。在戊二醛水溶液中添加鹽酸溶液，使溶液中的碳酸鈉在酸性條件下產生二氧化碳氣泡，微球在交聯過程中形成孔道，便于提高藥物負載率和載藥速度。通過改變聚谷氨酸鈉溶液與羧甲基殼聚糖溶液按照體積比為1:1、1:2、1:3、1:4制備混合溶液，從而了解組分不同對微球的影響。在復合物微球栓塞劑的制備方法中，液體石蠟的體積是聚谷氨酸鈉與羧甲基殼聚糖混合溶液體積的4倍至8倍。在復合物微球栓塞劑的制備方法中，采取逐漸升溫的方法，避免微球表面反應過快。戊二醛溶液加入之前將反應體系冷卻到10℃，待戊二醛溶液加入后攪拌2h再緩慢升溫到25℃。反應完畢，將體系溫度升高，揮發掉水分，微球逐漸固化完全。本專利技術的有益效果：(1)選擇聚谷氨酸鈉與羧甲基殼聚糖復合，通過靜電相互作用使兩種聚合物有效融合在一起，將羧甲基殼聚糖用戊二醛交聯，得到三維網狀聚合物結構，使微球穩定。聚谷氨酸鈉與羧甲基殼聚糖通過靜電復合作用和形成互穿網絡結構融合在一起，兩聚合物組分分布均勻。(2)由于聚谷氨酸鈉和羧甲基殼聚糖分子中含有大量的羧基，因此可提高對藥物阿霉素的負載。(3)本專利技術的栓塞微球制備過程簡單，無毒、環境友好。(4)用本專利技術所述的方法制備得到復合物微球形貌規整、粒徑分布合適、生物相容性好，經過121℃高溫滅菌，密封放置24個月仍能保持外觀不變，性能穩定，微球制備條件容易控制，在制備抗腫瘤栓塞劑方面具有應用前景。附圖說明圖1復合微球的形態，聚谷氨酸鈉(PGA)與羧甲基殼聚糖(CMC)按溶液體積比1：4形成的復合物。圖2聚谷氨酸鈉溶液和羧甲基殼聚糖溶液按不同體積比混合制備的復合微球的粒徑分布圖圖3各物質的紅外光譜,(a)聚谷氨酸鈉；(b)聚谷氨酸鈉與羧甲基殼聚糖復合物(1：1)；(c)羧甲基殼聚糖圖4?PGA/CMC復合微球在各時間點的載藥率，B,C,D,E分別表示微球樣品PGA/CMC-4,PGA/CMC-3,PGA/CMC-2和PGA/CMC-1。具體實施方式：實施例1：復合微球的合成配制聚谷氨酸鈉溶液：將3克聚谷氨酸加到97克去離子水中形成3Wt.％的聚谷氨酸懸浮液(質量百分數)，滴加5Wt.％的碳酸鈉溶液，觀察直至形成均勻透明聚谷氨酸鈉溶液；配制羧甲基殼聚糖溶液：將4克羧甲基殼聚糖加入到96克去離子水中形成4Wt.％的羧甲基殼聚糖溶液；量取5毫升聚谷氨酸鈉溶液和5毫升羧甲基殼聚糖溶液混合，室溫攪拌均勻形成混合溶液，直至溶液中無氣泡；取40毫升液體石蠟置于100mL的三口燒瓶中，并向其中加入0.8克司潘80(相對于液體石蠟)攪拌30分鐘，再按比例量取上述聚谷氨酸鈉與羧甲基殼聚糖的混合溶液，添加到液體石蠟中繼續攪拌，控制攪拌速度為350rmp，乳化6h后，將反應物冷卻到10℃,先緩慢滴加10Wt.％的戊二醛水溶液0.2毫升，再滴加4Wt.％的鹽酸溶液直至...

【技術保護點】
一種復合物微球栓塞劑，其特征是聚谷氨酸鈉(PGA)與羧甲基殼聚糖(CMC)通過正、負電荷相互作用在水溶液中首先形成復合物，將該復合物在液體石蠟中分散、最后用戊二醛交聯后所形成的微球，其直徑在100微米至500微米之間，微球形貌規整。

【技術特征摘要】
1.一種復合物微球栓塞劑，其特征是聚谷氨酸鈉(PGA)與羧甲基殼聚糖(CMC)通過正、負
電荷相互作用在水溶液中首先形成復合物，將該復合物在液體石蠟中分散、最后用戊二醛交
聯后所形成的微球，其直徑在100微米至500微米之間，微球形貌規整。
2.一種權利要求1所述的復合物微球栓塞劑的制備方法，其特征是制備經歷了以下步驟：
(1)配制聚谷氨酸鈉溶液：將聚谷氨酸加到去離子水中形成3Wt.％的懸浮液(質量百分
數)，滴加5Wt.％的碳酸鈉溶液直至形成均勻透明聚谷氨酸鈉溶液；
(2)配制羧甲基殼聚糖溶液：將羧甲基殼聚糖加入到去離子水中形成4Wt.％的羧甲基殼
聚糖溶液；
(3)將(1)、(2)中所述的聚谷氨酸鈉溶液與羧甲基殼聚糖溶液混合，室溫攪拌均勻形
成混合溶液，直至溶液中無氣泡；
(4)取一定量的液體石蠟置于100mL的三口燒瓶中，并向其中加入0.2Wt.％的司潘80
(相對于液體石蠟)攪拌30分鐘，再按比例量取上述聚谷氨酸鈉與羧甲基殼聚糖的混合溶液，
添加到液體石蠟中繼續攪拌，控制攪拌速度為350rmp，乳化6h后，將反應物冷卻到10℃,再
依次緩慢滴加10Wt.％的戊二醛水溶液和4Wt.％的鹽酸溶液,攪拌2h后緩慢升溫到25℃，持
續攪拌反應4h，最后升溫至45℃，敞...

【專利技術屬性】
技術研發人員：張麗萍，倪才華，朱文倩，張文芳，
申請(專利權)人：江南大學，
類型：發明
國別省市：江蘇;32