作為抗癌劑的9-(芳基或雜芳基)-2-(吡唑基、吡咯烷基或環(huán)戊基)氨基嘌呤衍生物制造技術(shù)

式(I)的化合物，其中X、R1和R2具有在權(quán)利要求1中指出的含義，是GCN2的抑制劑，且尤其可以用于治療癌癥。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】作為抗癌劑的9-(芳基或雜芳基)-2-(吡唑基、吡咯烷基或環(huán)戊基)氨基嘌呤衍生物
技術(shù)介紹
本專利技術(shù)的目的是發(fā)現(xiàn)新的具有有價值特性的化合物，特別是可以用于制備藥物的那些化合物。本專利技術(shù)涉及化合物和化合物在抑制、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)由蛋白激酶(特別是免疫調(diào)節(jié)或應(yīng)激反應(yīng)激酶)引起的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的用途，此外，還涉及包含這些化合物的藥物組合物和所述化合物用于治療激酶誘導(dǎo)的疾病的用途。因為蛋白激酶調(diào)節(jié)幾乎每種細胞過程，包括代謝、細胞增殖、細胞分化和細胞存活，所以它們是各種疾病狀態(tài)的治療干預(yù)的有吸引力的靶標(biāo)。例如，蛋白激酶在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用的細胞周期控制、免疫調(diào)節(jié)、應(yīng)激反應(yīng)和血管生成是與許多疾病狀況相關(guān)的細胞過程，所述疾病狀況諸如但不限于：癌癥，炎性疾病，神經(jīng)變性疾病，慢性感染，異常血管生成和與其相關(guān)的疾病，動脈粥樣硬化，黃斑變性，糖尿病，肥胖癥和疼痛。式I的化合物抑制被稱為一般性調(diào)控阻遏蛋白激酶2(generalcontrolnonderepressible2)(GCN2)的應(yīng)激反應(yīng)eIF2激酶EIF2AK4。實體瘤癌癥治療的許多策略集中在盡可能手術(shù)去除腫瘤塊和隨后通過放射療法和用更特異性地靶向癌細胞途徑的細胞毒素劑或抑制劑的化學(xué)療法根除任何殘留的腫瘤細胞。但是，這樣的方法的成功受到限制，經(jīng)常不持續(xù)。這主要是因為這樣的細胞毒素劑的狹窄的治療窗(特異性和副作用)和癌細胞適應(yīng)通過細胞毒素劑或其它抑制劑施加的選擇壓力的能力。獲得對初次治療抵抗的少量腫瘤(干)細胞的存活可足以引發(fā)(seed)腫瘤的再生長。在大多數(shù)情況下，這些復(fù)發(fā)與起始腫瘤相比更難以治療。因此，更成功的腫瘤細胞靶向可能需要平行靶向腫瘤細胞的多個存活和逃脫機制(Muller和Prendegast2007)。惡性腫瘤的發(fā)展伴有細胞生理學(xué)的較多參與。該過程期間，癌細胞獲得數(shù)個特性，其是無限增殖化或?qū)ιL抑制信號不敏感的基礎(chǔ)。此外，腫瘤細胞亦改變與微環(huán)境和微環(huán)境外的相互作用。后者區(qū)域包括腫瘤細胞從免疫監(jiān)視逃脫的策略(Muller和Prendegast2007)。免疫監(jiān)視限制惡性腫瘤生長，而且提供選擇壓力，其觸發(fā)逃避免疫反應(yīng)的機制的產(chǎn)生，如[Dunn等2004]綜述。基本上已經(jīng)常觀察到除去T細胞免疫性足以增加腫瘤發(fā)生率[Shankaran等2001]，并且認(rèn)為免疫逃脫影響腫瘤相對于進展的休眠，促進侵襲和轉(zhuǎn)移，并負面影響治療反應(yīng)。數(shù)種機制研究發(fā)現(xiàn)，免疫逃脫與腫瘤微環(huán)境內(nèi)的代謝改變具有重要關(guān)聯(lián)。此處，在介導(dǎo)對抗原的免疫耐受性中的重要作用與必需氨基酸色氨酸和精氨酸的分解代謝相關(guān)，所述分解代謝分別通過酶吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)和精氨酸酶I(ARG)進行(Bronte和Zanovello,2005;Muller等,2005b;Muller和Prendergast,2007;Munn和Mellor,2007;Popovic等,2007)。IDO是催化色氨酸降解成犬尿氨酸的單鏈氧化還原酶。IDO不負責(zé)將過量膳食色氨酸分解代謝，而是負責(zé)調(diào)節(jié)局部環(huán)境中色氨酸的水平。癌癥患者中色氨酸分解代謝的升高表現(xiàn)為明顯改變的色氨酸或分解代謝產(chǎn)物的血清濃度，并且這與通常在腫瘤和引流淋巴結(jié)中升高的IDO相關(guān)。按照數(shù)個出版物，IDO過表達與癌癥的預(yù)后不良有關(guān)[Okamoto等2005;Brandacher等,2006]。T細胞顯得優(yōu)先對IDO活化敏感，使得當(dāng)色氨酸饑餓時它們不能分裂，因此不能被呈遞給它們的抗原激活。Munn和Mellor及其同事揭示，IDO通過阻抑T細胞活化和通過產(chǎn)生對腫瘤抗原的外周耐受性來調(diào)節(jié)免疫性(Mellor和Munn,2004)。這些機制包括破壞通過腫瘤細胞募集到其鄰近微環(huán)境或腫瘤-引流淋巴結(jié)的免疫細胞。此處，通過抗原呈遞細胞清除的腫瘤抗原被交叉呈遞到適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。除了直接具有耐受原性(toleragenic)之外，成熟的DC還具有擴增調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)的能力[Moser2003]。除了色氨酸分解代謝外，精氨酸的轉(zhuǎn)化在腫瘤調(diào)節(jié)的微環(huán)境中增加，并且大量報告表明精氨酸酶活化在腫瘤生長和發(fā)展期間的作用。在腫瘤侵潤的髓系細胞中，通過精氨酸酶I(ARG1)、精氨酸酶II(ARG2)將精氨酸轉(zhuǎn)化成脲和鳥氨酸，并通過一氧化氮合酶的可誘導(dǎo)形式(NOS2)將其氧化成瓜氨酸和一氧化氮(NO)。經(jīng)常在具有結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌的患者中觀察到增加的ARG活性[Cederbaum2004]，其與前列腺癌中發(fā)現(xiàn)的ARG和NOS的過表達有關(guān)[Keskinege等2001,Aaltoma等2001,Wang等2003]。表明ARG在侵潤巨噬細胞中的活性損害抗原特異性的T細胞反應(yīng)和CD3受體的表達。此外，ARG和NOS在腫瘤相關(guān)髓系細胞中的累積活性可產(chǎn)生對抗原特異性T淋巴細胞的抑制信號，其最終導(dǎo)致細胞凋亡[Bronte2003a;2003b]。IDO相關(guān)機制和ARG相關(guān)機制兩者在感知各自氨基酸濃度的耗盡濃度的點合并。在氨基酸剝奪期間，稱為一般性調(diào)控阻遏蛋白激酶2(GCN2)的eIF2激酶EIF2AK4與細胞內(nèi)聚集的脫酰tRNA相互作用。因此假定GCN2從自抑制型改變?yōu)榛钚詷?gòu)象，并進一步通過自磷酸化作用而活化。然后已知的唯一底物蛋白質(zhì)eIF2a被磷酸化，因此翻譯起始復(fù)合物受到抑制[Harding等2000]。這減少了一般性的Cap依賴性翻譯起始，并且由此減少相應(yīng)蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。另一方面，這主要通過cap依賴性起始經(jīng)由活化轉(zhuǎn)錄因子4(ATF4)而誘導(dǎo)應(yīng)激相關(guān)靶基因的特異性表達。通過表達各自的應(yīng)激反應(yīng)蛋白，例如氨基酸代謝中的酶，細胞試圖補償具體的細胞應(yīng)激[Wek等.2006]。如果應(yīng)激持續(xù)，則所述途徑將轉(zhuǎn)換成經(jīng)由促凋亡轉(zhuǎn)錄因子CCAAT/增強子結(jié)合蛋白同源蛋白(CHOP)的轉(zhuǎn)錄而促進細胞死亡[Oyadomari2004]。顯示色氨酸饑餓觸發(fā)GCN2依賴性應(yīng)激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。在T細胞中，改變eIF2a磷酸化和翻譯起始引起細胞生長停滯(Munn等2005)。Sharma等[2007]公開了成熟Treg的直接IDO誘導(dǎo)和GCN2依賴性的活化。類似地，F(xiàn)allarino等[2006]發(fā)現(xiàn)GCN2依賴性轉(zhuǎn)變CD4+CD25-細胞為產(chǎn)生IL-10和TGFβ的CD25+FoxP3+Treg。Rodriguez等[2007]確定經(jīng)由色氨酸或精氨酸耗盡與TCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)聯(lián)合的GCN2途徑的活化導(dǎo)致CD3ζ鏈下調(diào)、細胞周期停滯和無反應(yīng)性。重要地是，GCN2途徑不僅對腫瘤的免疫逃脫重要，而且在直接調(diào)節(jié)腫瘤存活中起到積極的作用。Ye等[2010]發(fā)現(xiàn)前述轉(zhuǎn)錄因子ATF4在人類實體瘤中過表達，表明在腫瘤進展中的重要作用。氨基酸和葡萄糖剝奪是實體瘤中存在的典型應(yīng)激，并活化GCN2途徑以上調(diào)氨基酸合成和轉(zhuǎn)運中涉及的ATF4靶基因。與正常組織相比，在人類和小鼠腫瘤中觀察到GCN2活化/過表達和磷酸-eIF2a增加，并且ATF4或GCN2表達的廢除顯著抑制體內(nèi)腫瘤生長。結(jié)論是GCN2-eIF2a-ATF4途徑對維持腫瘤細胞中的代謝穩(wěn)態(tài)是關(guān)鍵的。總體上，現(xiàn)有生物學(xué)通過適應(yīng)性機制干擾對阻止腫瘤免疫逃脫有吸引力的ARG/IDO途徑。此處，GCN2功能的干擾特別引人關(guān)注，因為它是兩種途徑(IDO和ARG)的合并點，以及它為直接阻礙腫瘤代謝提本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們的所有比例的混合物其中X表示H、CH3或NH2，R1表示Ar或Het，R2表示吡唑基、吡咯烷基或環(huán)戊基，其中的每一個是未被取代的或被A、Hal、[C(R3)2]pOR3、O[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pN(R3)2、[C(R3)2]pAr、[C(R3)2]pHet1、CN、[C(R3)2]pCOOR3、Cyc、CO[C(R3)2]pN(R3)2、CO[C(R3)2]pHet1、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、COHet1、O[C(R3)2]mN(R3)2、O[C(R3)2]pHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]mN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]mN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]pHet1、OCONH[C(R3)2]mN(R3)2、OCONH[C(R3)2]pHet1或C(O)R3單取代，R3表示H或具有1?4個C?原子的直鏈或支鏈烷基，Ar表示苯基，其是未被取代的或被Hal、A、[C(R3)2]pOR3、O[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pN(R3)2、O[C(R3)2]pN(R3)2、[C(R3)2]pHet1、NO2、CN、[C(R3)2]pCOOR3、O[C(R3)2]pCOOR3、CONH2、CONA、CONA2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、COHet1、O[C(R3)2]pHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]mN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]mN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]pHet1、OCONH[C(R3)2]mN(R3)2、OCONH[C(R3)2]pHet1、S(O)nHet1、CHO和/或COA單?、二?或三?取代，Het表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、1,3?苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基、二氫吲哚基、喹喔啉基、苯并[1,2,5]噻二唑基或呋喃并[3,2?b]吡啶基，其中的每一個是未被取代的或被Hal、A、[C(R3)2]pOR3、O[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pN(R3)2、O[C(R3)2]pN(R3)2、[C(R3)2]pHet1、NO2、CN、[C(R3)2]pCOOR3、O[C(R3)2]pCOOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、COHet1、O[C(R3)2]pHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]mN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]mN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]pHet1、OCONH[C(R3)2]mN(R3)2、OCONH[C(R3)2]pHet1、S(O)nHet1、CHO、COA、=S和/或=O單取代或二取代，Het1表示吡唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、二氫吡咯基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、四氫咪唑基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、四氫呋喃基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、[1,3]二氧雜環(huán)戊烷基、四氫吡喃基或哌嗪基，其中的每一個是未被取代的或被Hal、A、[C(R3)2]pOR3、O[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pN(R3)2、[C(R3)2]pHet2、NO2、CN、[C(R3)2]pCOOR3、O[C(R3)2]pCOOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、COHet2、O[C(R3)2]mN(R3)2、O[C(R3)2]pHet2、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]mN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pHet2、NHCONH[C(R3)2]mN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]pHet2、OCONH[C(R3)2]mN(R3)2、OCONH[C(R3)2]pHet2、S(O)nHet2、CHO、COA、=S和/或=O單取代或二取代，Het2表示吡咯烷基、氮雜環(huán)丁基、氮雜氧雜環(huán)丁基、四氫咪唑基、四氫吡唑基、四氫呋喃基、哌啶基、嗎啉基、四氫吡喃基或哌嗪基，其中的每一個是未被取代的或被Hal、A、OA、CN、COOA、CONH2、S(O)nA、...

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2013.03.05 EP 13001111.71.式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X表示H、CH3或NH2，R1表示Ar或Het，R2表示吡唑基、吡咯烷基或環(huán)戊基，其中的每一個是未被取代的或被A、[C(R3)2]pAr、[C(R3)2]pHet1、Cyc、[C(R3)2]pOR3、CO[C(R3)2]pN(R3)2或CO[C(R3)2]pHet1單取代，R3表示H或具有1-4個C-原子的直鏈或支鏈烷基，Ar表示苯基，其是未被取代的或被Hal、A、[C(R3)2]pOR3、O[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pHet1、CONH2、CONA和/或CONA2單-、二-或三-取代，Het表示吡唑基、吡啶基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、喹啉基或異喹啉基，其中的每一個是未被取代的或被A和/或=O單取代或二取代，Het1表示吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、四氫吡喃基或哌嗪基，其中的每一個是未被取代的或被A和/或[C(R3)2]pHet2單取代或二取代，Het2表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基，其中的每一個是未被取代的或被A單取代，Cyc表示具有3-7個C-原子的環(huán)烷基，它是未被取代的或被NH2單取代，A表示具有1-6個C-原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個不相鄰的CH-和/或CH2-基團可以被N-、O-和/或S-原子替換，且其中1-7個H-原子可以被F或Cl替換，Hal表示F、Cl、Br或I，p表示0、1、2、3或4。2.選自以下的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物編號名稱“A1”9-(4-乙氧基苯基)-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺“A2”9-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺“A3”4-(2-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)苯甲酰胺“A4”N,9-雙-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺“A5”9-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-N-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺“A6”9-(4-乙氧基苯基)-8-甲基-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺“A7”9-(4-乙氧基苯基)-N2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺“A8”N2,9-雙(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺“A9”6-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮“A10”N-(1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-9-(4-乙氧基苯基)-9H-嘌呤-2-胺“A11”9-(4-乙氧基苯基)-N-(1-(3-(哌啶-4-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺“A12”9-(4-氯-3-氟苯基)-N-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺“A13”N-(1-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9-(4-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2-胺“A14”9-(4-乙氧基-苯基)-N2-[1-(2-吡唑-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-9H-嘌呤-2,8-二胺“A15”N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9-(喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2-胺“A16”9-(4-甲氧基苯基)-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-2-胺“A17”N-(1-(4-氨基環(huán)己基)-1H-吡唑-4-基)-9-(4-乙氧基苯基)-9H-嘌呤-2-胺“A18”[9-(4-甲氧基-苯基)-9H-嘌呤-2-基]-(1H-吡唑-4-基)-胺“A19”[9-(4-甲氧基-苯基)-9H-嘌呤-2-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺“A20”[9-(4-甲氧基-苯基)-9H-嘌呤-2-基]-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-胺“A21”(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-{9-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-9H-嘌呤-2-基}-胺“A22”N-(2,3-二羥基-丙基)-4-[2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-苯甲酰胺“A23”(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-{9-[4-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-9H-嘌呤-2-基}-胺“A24”N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-9H-嘌呤-2,8-二胺“A25”4-[8-氨基-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-N-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺“A26”N2-(1-甲基-1H-吡唑-...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：G赫爾策曼，D多施，A韋格納，O珀施克，M布施，J塞尼薩米，
申請(專利權(quán))人：默克專利股份公司，
類型：發(fā)明
國別省市：德國;DE