本發(fā)明專利技術(shù)提供包含異二聚體抗體的新型異二聚體蛋白。本發(fā)明專利技術(shù)描述了同時共同接合抗原的新型免疫球蛋白組合物，其中兩種抗原單價結(jié)合。所述的新型免疫球蛋白優(yōu)選地利用異二聚體Fc區(qū)。本文還描述了使用所述新型免疫球蛋白組合物的方法，尤其是用于治療目的。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】新型異二聚體蛋白相關(guān)申請的交叉引用本申請要求于2013年1月14日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/752,348、于2013年2月14日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/764,954、于2013年3月13日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/780,334、于2013年5月1日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/818,410、于2013年3月12日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/778,157、于2013年12月9日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/913,832、于2013年5月1日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/818,153和于2013年12月9日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/913,870的優(yōu)先權(quán)，這些申請的全部內(nèi)容通過此引用并入至本文中用于所有目的。相關(guān)申請的并入下列申請的全部內(nèi)容通過引用并入：USSNs61/302,707、61/732,813、61/598,686、61/441,552、61/311,472、61/450,457、61/545,498、61/368,969、61/391,509、61/391,515、61/439,263、61/368,962和61/593,846、61/515,745、61/752,349、13/194,904、13/568,028、13/648,951、12/875,015，以及美國公開號2009/0163,699和2006/0024298。
本專利技術(shù)描述了新型免疫球蛋白組合物，所述免疫球蛋白組合物同時共同接合抗原，其中所述抗原兩者單價接合。所述的新型免疫球蛋白優(yōu)選地利用異二聚體Fc區(qū)。本文中還描述了使用所述新型免疫球蛋白組合物的方法，尤其是用于治療目的的方法。專利技術(shù)背景已經(jīng)成功地使用基于抗體的療法來治療多種疾病，包括癌癥和自身免疫/炎性病癥。然而對此類藥物仍然需要改進(jìn)，特別是關(guān)于增強(qiáng)它們的臨床效力。正在探究的一條道路是將額外的和新型的抗原結(jié)合位點改造成基于抗體的藥物使得單個免疫球蛋白分子共同接合兩個不同的抗原。接合兩種不同的抗原的這種非天然或替代的抗體形式經(jīng)常被稱為雙特異性抗體。因為抗體可變區(qū)(Fv)的相當(dāng)大的多樣性使得有可能產(chǎn)生實際上識別任何分子的Fv，產(chǎn)生雙特異性抗體的典型方式是將新的可變區(qū)引入至抗體中。已經(jīng)開發(fā)了許多替代的抗體形式用于雙特異性靶向(Chames&Baty,2009,mAbs1[6]:1-9；Holliger&Hudson,2005,NatureBiotechnology23[9]:1126-1136；和Kontermann,2012MAbs4(2):182,所有這些文章均特別地通過引用并入本文)。開始，通過融合兩個細(xì)胞系來制備雙特異性抗體，所述細(xì)胞系各自產(chǎn)生單一的單克隆抗體(Milstein等人,1983,Nature305:537-540)。盡管得到的雜交的雜交瘤或四源雜交瘤的確產(chǎn)生雙特異性抗體，但它們僅是微小的群體，并且需要大量的純化來分離所需的抗體。對此的工程解決方案是利用抗體片段來制備雙特異性抗體。因為這樣的片段缺少全長抗體的復(fù)雜四級結(jié)構(gòu)，因此輕鏈和重鏈可變區(qū)可以連接在單個遺傳構(gòu)建體中。已經(jīng)生成了許多不同形式的抗體片段，包括雙鏈抗體、單鏈抗體、串聯(lián)scFv’s、和Fab2雙特異性抗體(Chames&Baty,2009,mAbs1[6]:1-9；Holliger&Hudson,2005,NatureBiotechnology23[9]:1126-1136；特別地通過引用并入本文)。盡管這些形式可以在細(xì)菌中以高水平表達(dá)并且由于它們的小尺寸而可以具有有利的滲透益處，但它們在體內(nèi)快速清除并且可能呈現(xiàn)與它們的生產(chǎn)和穩(wěn)定性相關(guān)的制造障礙。這些缺點的主要原因在于抗體片段典型地缺少抗體的恒定區(qū)及其相關(guān)的功能特性，包括較大的尺寸、高穩(wěn)定性和與在血清中保持長的半衰期的各種Fc受體和配體(即，新生Fc受體FcRn)的結(jié)合或充當(dāng)純化的結(jié)合位點(即，蛋白A和蛋白G)。更多最近的工作已經(jīng)嘗試通過將雙重結(jié)合改造成全長抗體樣的形式來解決基于片段的雙特異性抗體的缺點(Wu等人,2007,NatureBiotechnology25[11]:1290-1297；USSN12/477,711；Michaelson等人,2009,mAbs1[2]:128-141；PCT/US2008/074693；Zuo等人,2000,ProteinEngineering13[5]:361-367；USSN09/865,198；Shen等人,2006,JBiolChem281[16]:10706-10714；Lu等人,2005,JBiolChem280[20]:19665-19672；PCT/US2005/025472；和Kontermann,2012MAbs4(2):182,所有文獻(xiàn)均通過引用特別地并入本文)。這些形式克服了抗體片段雙特異性抗體的一些障礙，主要是因為它們含有Fc區(qū)。這些形式的一個明顯的缺點是，因為它們在同源二聚體恒定鏈的頂部構(gòu)建了新的抗原結(jié)合位點，因而與新抗原的結(jié)合總是雙價的。對于有吸引力作為治療性雙特異性抗體形式中的共同靶標(biāo)的許多抗原，所需的結(jié)合是單價的而不是雙價的。對于許多免疫受體，通過單價結(jié)合相互作用的交聯(lián)來實現(xiàn)細(xì)胞激活。交聯(lián)的機(jī)制典型地通過抗體/抗原免疫復(fù)合物來介導(dǎo)，或經(jīng)由效應(yīng)細(xì)胞與靶細(xì)胞接合。例如，低親和性Fcγ受體(FcγRs)諸如FcγRIIa、FcγRIIb和FcγRIIIa與抗體Fc區(qū)單價結(jié)合。單價結(jié)合不會激活表達(dá)這些FcγRs的細(xì)胞；然而，在免疫絡(luò)合或細(xì)胞-細(xì)胞接觸中，受體被交聯(lián)并且聚集在細(xì)胞表面上，導(dǎo)致激活。對于負(fù)責(zé)介導(dǎo)細(xì)胞殺傷的受體，例如，自然殺傷(NK)細(xì)胞上的FcγRIIIa，當(dāng)效應(yīng)細(xì)胞以高度親和(avid)的形式接合靶細(xì)胞時發(fā)生受體交聯(lián)和細(xì)胞激活(Bowles&Weiner,2005,JImmunolMethods304:88-99,特別地通過引用并入)。同樣，在B細(xì)胞上，僅當(dāng)其與細(xì)胞表面B細(xì)胞受體(BCR)接合成免疫復(fù)合物時，抑制性受體FcγRIIb下調(diào)B細(xì)胞激活，一種由可溶的IgG與被BCR識別的相同抗原的免疫絡(luò)合所介導(dǎo)的機(jī)制(Heyman2003,ImmunolLett88[2]:157-161；Smith和Clatworthy,2010,NatureReviewsImmunology10:328-343；特別地通過引用并入)。作為另一個實例，T細(xì)胞的CD3激活僅當(dāng)在高度親和的細(xì)胞-細(xì)胞突觸中其相關(guān)的T細(xì)胞受體(TCR)接合抗原遞呈細(xì)胞上的抗原負(fù)載的MHC時才發(fā)生(Kuhns等人,2006,Immunity24:133-139)。事實上使用抗CD3抗體對CD3的非特異性二價交聯(lián)引起了細(xì)胞因子風(fēng)暴和毒性(Perruche等人,2009,JImmunol183[2]:953-61；Chatenoud&Bluestone,2007,NatureReviewsImmunology7:622–632；特別地通過引用并入)。因此，對于實際的臨床應(yīng)用，用于對靶細(xì)胞的重定向殺傷的CD3共接合的優(yōu)選模式是本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點】
一種組合物，其包含抗?CD3可變區(qū)，所述抗?CD3可變區(qū)具有包含vhCDR1、vhCDR2、vhCDR3、vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3的序列，所述vhCDR1具有SEQ?ID?NO:411；所述vhCDR2具有SEQ?ID?NO:413，所述vhCDR3具有SEQ?ID?NO:416；所述vlCDR1具有SEQ?ID?NO:420，所述vlCDR2具有SEQ?ID?NO:425；且所述vlCDR3具有SEQ?ID?NO:430。
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2013.01.14 US 61/752,348;2013.02.14 US 61/764,954;1.一種組合物，其包含抗-CD3可變區(qū)，所述抗-CD3可變區(qū)包含：
(a)可變重鏈，其包含vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，
所述vhCDR1由SEQIDNO:411組成，
所述vhCDR2由SEQIDNO:413組成，且
所述vhCDR3由SEQIDNO:417組成，和
(b)可變輕鏈，其包含vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3，
所述vlCDR1由SEQIDNO:420組成，
所述vlCDR2由SEQIDNO:42...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：J·戴斯扎拉斯，G·摩爾，R·拉施德，M·J·伯內(nèi)特，
申請(專利權(quán))人：XENCOR股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：美國;US
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