噻吩并吡啶化合物的混合二硫鍵綴合物及其用途制造技術

本發明專利技術屬于藥物化學領域。具體來說，本發明專利技術涉及噻吩并吡啶化合物的混合二硫鍵綴合物以及它們作為用于治療、改善和預防心血管疾病的治療劑的用途。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】【專利說明】噻吩并吡啶化合物的混合二硫鍵綴合物及其用途 關于聯邦資助研究或開發的聲明 本專利技術根據由國立衛生研究院（National Institutes of Health)頒發的 AA020090和CA016954在政府支持下進行。政府享有本專利技術的某些權利。 專利
本專利技術屬于藥物化學領域。具體來說，本專利技術涉及噻吩并吡啶化合物的混合二硫 鍵綴合物（mixed disulfide conjugate)以及它們作為用于治療、改善和預防心血管疾病 的治療劑的用途。 引言 噻吩并吡啶基化合物廣泛用作用以預防心臟病發作和中風的抗血小板劑。在這個 類別中，氯吡格雷（clopidogrel)(波立維（Plavix))、噻氯匹定（ticlopidine)(抵克立得 (Ticlid))和普拉格雷（prasugrel)(伊芬特（Effient))是三種通常使用的前藥。這些藥 劑要求多態性細胞色素（P450)介導的氧化性生物活化。所述氧化性生物活化導致緩慢開 始治療作用和若干不利作用，包括嗜中性白細胞減少癥和血栓性血小板減少性紫癜。 需要不要求多態性細胞色素（P450)介導的氧化性生物活化的改進抗血小板劑。 專利技術概述 氯吡格雷（波立維）、噻氯匹定（抵克立得）和普拉格雷（伊芬特）屬于一類廣泛 用作用以預防心臟病發作和中風的抗血小板劑的噻吩并吡啶基化合物。然而，若干嚴重缺 點已與這些藥物相關聯，包括缺乏反應、毒性和過度出血。這些缺點與它們都是要求由多態 性細胞色素P450酶（P450)進行氧化性生物活化的前藥的事實密切相關。 為克服與噻吩并吡啶化合物（氯吡格雷（波立維）、噻氯匹定（抵克立得）和普 拉格雷（伊芬特））相關的缺點，開發了噻吩并吡啶化合物的混合二硫鍵綴合物。實際上， 在開發本專利技術的實施方案的過程期間進行的實驗證明本專利技術的噻吩并吡啶化合物的混合 二硫鍵綴合物能夠在內源性谷胱甘肽（GSH)存在下產生活性噻吩并吡啶代謝物（例如能夠 具有抗血小板活性的活性噻吩并吡啶代謝物）而不需要由P450進行生物活化。這個方法 不僅繞過由P450達成的氧化性生物活化過程，而且規避與噻吩并吡啶基藥物相關的許多 缺點。舉例來說，因為自綴合物產生活性代謝物是可預測的，所以本專利技術的噻吩并吡啶化合 物的混合二硫鍵綴合物使給藥一致性改進。此外，使用本專利技術的噻吩并吡啶化合物的混合 二硫鍵綴合物作為抗血小板劑使毒性降低，因為不通過巰基交換反應產生毒性反應性代謝 物。此外，本專利技術的噻吩并吡啶化合物的混合二硫鍵綴合物的治療起效時間縮短，此使經歷 急性心血管事件的患者極大受益。舉例來說，噻吩并吡啶的標準方案要求對患者連續給藥 3-5天，因為僅較小百分比的攝取噻吩并吡啶被轉化成活性代謝物。相比之下，本專利技術的噻 吩并吡啶化合物的混合二硫鍵綴合物在少于30min內以高產率釋放活性代謝物。此外，本 專利技術的噻吩并吡啶化合物的混合二硫鍵綴合物具有超過活性代謝物的優越穩定性，并且因 此它們可用于定量產生活性代謝物以供在體外進行基礎和臨床研究。 因此，在某些實施方案中，本專利技術提供噻吩并吡啶化合物的混合二硫鍵綴合物，其 能夠克服與廣泛用作抗血小板劑的噻吩并吡啶基化合物（例如氯吡格雷（波立維）、噻氯匹 定（抵克立得）和普拉格雷（伊芬特））相關的所述缺點。本專利技術不限于噻吩并吡啶化合物 的特定混合二硫鍵綴合物。在一些實施方案中，噻吩并吡啶化合物的混合二硫鍵綴合物被 描述為式I包括其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或 前藥；其中R1、R2和R3獨立地包括使得所得化合物能夠在與內源性谷胱甘肽（GSH)相互作 用后產生活性噻吩并吡啶代謝物（例如能夠具有抗血小板活性的活性噻吩并吡啶代謝物） 的任何化學部分。 在某一實施方案中，R1選自由以下組成的組：H、-C0-0CH3和 在一些實施方案中，R3是氯或氟。 在一些實施方案中，R2選自由以下組成的組： 和 在某些實施方案中，本專利技術提供包含噻吩并吡啶化合物的混合二硫鍵綴合物以及 藥學上可接受的載體的藥物組合物。 在某些實施方案中，本專利技術提供經配制以供靜脈內（IV)施用的包含噻吩并吡啶 化合物的混合二硫鍵綴合物的藥物組合物。在一些實施方案中，所述經配制以供靜脈內 (IV)施用的包含噻吩并吡啶化合物的混合二硫鍵綴合物的藥物組合物用于治療、改善和預 防動脈粥樣硬化血栓形成。在一些實施方案中，所述經配制以供靜脈內（IV)施用的包含噻 吩并吡啶化合物的混合二硫鍵綴合物的藥物組合物用于快速抑制血小板聚集。在一些實 施方案中，所述經配制以供靜脈內（IV)施用的包含噻吩并吡啶化合物的混合二硫鍵綴合 物的藥物組合物在經皮冠脈干預程序（例如冠脈血管成形術）期間用于快速抑制血小板聚 集。 在某些實施方案中，本專利技術提供治療、改善或預防心血管疾病的方法，其包括向患 者施用治療有效量的噻吩并吡啶化合物的混合二硫鍵綴合物。在一些實施方案中，所述施 用是靜脈內施用。在一些實施方案中，心血管疾病選自由以下組成的組：冠狀動脈疾病、外 周血管疾病和腦血管疾病。在一些實施方案中，化合物使血小板聚集降低（例如通過不可 逆結合P2Y 12受體）（例如通過阻斷ADP受體）。在一些實施方案中，化合物能夠在內源性谷 胱甘肽存在下產生活性噻吩并吡啶代謝物而不需要由P450進行生物活化。在一些實施方 案中，所述方法進一步包括共同施用至少一種選自由以下組成的組的物質：HMG-C 〇A還原 酶抑制劑、ACE抑制劑、鈣通道阻斷劑、血小板聚集抑制劑、多不飽和脂肪酸、纖維酸（Fibric Acid)衍生物、膽汁酸螯合劑、抗氧化劑和抗心絞痛劑。 在某些實施方案中，本專利技術提供治療、改善或預防患者的血小板于血管上聚集的 方法，其包括向所述患者施用治療有效量的噻吩并吡啶化合物的混合二硫鍵綴合物。在一 些實施方案中，所述施用是靜脈內施用。在一些實施方案中，所述患者具有發生心血管疾病 (例如冠狀動脈疾病、外周血管疾病和腦血管疾?。┑娘L險或處于所述風險下。在一些實施 方案中，治療、改善或預防血小板聚集是通過不可逆結合P2Y 12受體而發生。在一些實施方 案中，治療、改善或預防血小板聚集是通過阻斷ADP受體而發生。在一些實施方案中，噻吩 并吡啶化合物的混合二硫鍵綴合物能夠在內源性谷胱甘肽存在下產生活性噻吩并吡啶代 謝物而不需要由P450進行生物活化。附圖簡述 圖1顯示硫醇還原劑對形成氯吡格雷的活性代謝物（AM)的影響。在0. 1ml 50mM KP緩沖液（pH 7. 4)中產生AM，所述緩沖液含有0. 2mg/ml HLM、0.1 mM 2-氧代氯吡格雷、 NADPH再生系統和硫醇還原劑。除各自是0. 3mM的CPT、DFT和NPT之外，硫醇還原劑的濃 度是ImM。通過添加5單位G6H)來引發反應，并且在37°C下孵育20min。接著如材料和方 法中所述，以MP衍生物形式定量活性代謝物。報道的速率是對三個單獨測量結果的平均。 硫醇化合物的縮寫提供于表1中。 圖2顯示氯吡格雷的代表性混合二硫鍵綴合物的提取離子色譜圖（EIC)。在37°C 下持續30min在0. 2ml 50mM KPi緩沖液（pH 7. 4)中產生混合二硫鍵綴合物，所述緩沖液 含有lmg/ml HLM、0.1 mM 2-氧代氯吡格雷、各種硫本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種具有式I的化合物：式I：包括其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或前藥；其中R1、R2和R3獨立地包括使得所得化合物能夠在與內源性谷胱甘肽(GSH)相互作用后產生活性噻吩并吡啶代謝物的任何化學部分。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：張浩明，P霍倫伯格，
申請(專利權)人：密執安大學評議會，
類型：發明
國別省市：美國;US