一種水楊酸類化合物的合成方法技術

本發明專利技術公開了一種在新型的N,O-雙齒導向基作用下以廉價銅作為催化劑選擇性的實現導向基鄰位的羥基化來合成水楊酸類化合物的方法：向反應管中依次加入芳香酰氨基吡啶-1-氧化物、堿式碳酸銅、碳酸鉀，水和DMPU，在105~115oC的條件下反應20~30小時，反應結束后萃取、濃縮、色譜分離得到鄰位羥基化的產物，將其溶于NaOH的乙醇溶液中，在85~95oC反應20~30小時，反應結束后加入稀鹽酸中和多余的NaOH、萃取、濃縮、柱層析得到水楊酸類化合物。本發明專利技術反應條件溫和，官能團容忍性好，選擇性的實現鄰位C-H鍵的羥基化，導向基可以很容易的移除，原料廉價易得，操作簡便，具有較好的產率及適用范圍。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種通過C-H活化合成水楊酸類化合物的方法，芳香酰氨基吡 啶-1-氧化物在銅催化下選擇性的實現％仏雙齒導向基鄰位的羥基化，再將導向基移除得 到水楊酸類化合物。
技術介紹
水楊酸及其衍生物普遍存在于在藥物和天然產物中，如亞沙可，甲氧氯普胺片，醋 酸氟卡尼等。此外，水楊酸類化合物含有的酚羥基還可以很容易的轉化為醚、酯等其他官能 團，在有機合成中也有很好的應用前景。因此，水楊酸類化合物的合成引起了人們的廣泛關 注。近些年來，由于不需要C-H鍵的預活化，可以有效的縮短有機合成的反應步驟，C-H鍵的 直接官能團化引起了人們的廣泛興趣。以往文獻報道的水楊酸類化合物羥基的引入主要是 通過先得到酯基中間體再水解實現的，不符合原子經濟性的要求。（仿芯2012，74 2874 ;(2/芯 2012，74 4210 CAe?.Znt況 2012，57，13070.)而關于 不經酯的水解直接實現的C-H鍵的羥基化反應，是實現羥基化的很高效的方法，但是關于 此類反應僅有幾篇報道，并且催化的金屬也局限在貴金屬鈀（J辦?. 5bc. 2009， 14654.)，使得反應的應用范圍有很強的局限性。因此發展一種以廉價金屬為催化劑 的，不經酯基水解實現C-H鍵的羥基化來合成水楊酸類化合物的方法將是對以往方法很大 的突破。
技術實現思路
本專利技術所要解決的技術問題是以C-H鍵直接官能團化合成水楊酸類化合物反應 條件苛刻、有局限性等問題，提供，該方法以廉價金屬為催 化劑且簡單高效。 為解決上述技術問題，本專利技術采用以下技術方案： ，步驟如下： (1) 向反應管中依次加入芳香酰氨基吡啶-1-氧化物、堿式碳酸銅、碳酸鉀，水和DMPU， 在105~115 °C的條件下反應20~30小時，反應結束后萃取，濃縮，薄層色譜分離得到鄰位羥 基化的產物；芳香酰氨基類吡啶-1-氧化物的化學式為其中R在苯環C2-C4位，R為氫原子、甲基、甲氧基、三氟甲基、叔丁基、 氟、溴、碘、苯基或甲硫酰基； (2) 將得到的鄰位羥基化的產物溶于NaOH的乙醇溶液中，在85~95°C的條件下反應 20~30小時，反應結束后加入稀鹽酸中和多余的NaOH、萃取、濃縮、柱層析得到水楊酸類化 合物；反應方程式如下：所述步驟（1)中芳香酰氨基吡啶-1-氧化物、堿式碳酸銅和碳酸鉀的物質的量之比 為3. 5~4. 5:0. 8~1.2: 0. 8~1.2,以lmmol芳香酰氨基吡啶-1-氧化物為基準，需要H20 70~80yL，DMPU1~5mL。 所述步驟（1)中萃取采用加入稀鹽酸淬滅反應，然后反應液用二氯甲烷萃取，采用 無水硫酸鈉干燥，采用減壓蒸餾進行濃縮，采用薄層色譜分離的方法進行色譜分離。 所述步驟（2)中氫氧化鈉的乙醇溶液的用量以芳香酰氨基吡啶-1-氧化物為基 準，lmmol芳香酰氨基吡啶-1-氧化物所需氫氧化鈉的乙醇溶液為0. 8~1. 5mL。 所述步驟（2)中氫氧化鈉的乙醇溶液的濃度為2. 5~3. 5mol/L。 所述步驟（2 )中萃取采用二氯甲烷萃取，采用無水硫酸鈉干燥，采用減壓蒸餾進行 濃縮，采用柱色譜分離的方法進行色譜分離。 本專利技術的有益效果：（1)本專利技術提供了一種在新型的％f雙齒導向基作用下以廉 價銅作為催化劑選擇性的實現導向基鄰位的羥基化來合成水楊酸類化合物的方法；（2)以 廉價的堿式碳酸銅為催化劑，反應條件溫和，官能團容忍性好；（3)反應可以選擇性的實現 鄰位C-H鍵的羥基化；（4)導向基可以很容易的引入和移除；（5)本方法原料和催化劑均廉 價易得，反應條件溫和，操作簡便，具有較好的產率及適用范圍；（6)本方法所得的相應的 水楊酸類化合物的產率高達82%?！揪唧w實施方式】 為了便于理解，以下將通過具體的實施例對本專利技術進行詳細地描述。顯然，本專利技術 不限于以上的實施例，還可以有許多變形，本領域的普通技術人員能從本專利技術公開內容直 接導出或聯想到的所有變形，均應認為是本專利技術的保護范圍。 實施例1 本實施例的水楊酸的制備方法如下： (1)鄰羥基苯甲酰氨基吡啶-1-氧化物的制備 將苯甲酰氨基P比啶-1-氧化物（0. 2mmol, 42. 8mg)，無水Cu(0H)2C03(0 . 05mmol, 11.lmg)，無水K2C03 (0 . 05mmol, 6.9mg)，加入史萊克管中，然后再加入15MLH20，0.5 mLDMPU與空氣氛圍110 °C下反應24h，反應結束后，加入稀鹽酸（5mL，IN)淬滅反應， 然后反應液用CH2C12 (5X4mL)萃取，再用飽和食鹽水（5X3mL)洗，無水硫酸鈉干燥，薄層 色譜分離（CH2C12/CH30H)得鄰位羥基化的產物34mg，產率74%。 熔點 211-212 °C.蟲NMR(400MHz,CDC13)J12.60 (s，1H)，8. 57 (d，/ = 8.3Hz, 1H), 8.41 (dd, / = 6. 2Hz, 1H), 8.03 (dd, / = 7. 8Hz, / = 1. 4Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H).13CNMR(100MHz,CDC13) 8163.5, 156.6, 144.5, 137.4, 134.3, 131.2, 127.2, 119.6, 119.1, 117.9, 117.1, 114.7.HRMS(positiveESI)CalcdforC12HnN203 (M+H) 231.0764,Found 231. 0766. (2)水楊酸的制備 將得到的鄰位羥基化產物（0.2mmol, 46mg),NaOH(3mmol, 120mg)置于史萊克 管中，加入1mL乙醇，90 °C下密閉反應24h。反應結束后減壓除去乙醇，加入稀鹽酸（5 mL, 1N)中和多余的堿，然后混合液用CH2C12(5X4mL)萃取，無水硫酸鈉干燥，柱色譜分離 (CH2C12/CH30H)得水楊酸 25mg，產率 91%〇 4 NMR(400MHz,CDC13)J10. 37 (s，1H)，7. 94 (dd，/=8. 0Hz,/=1. 7 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.02 (dd, / = 8. 4Hz, / = 0. 84Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H).13CNMR(100MHz,CDC13)8175.0, 162.2, 137.1, 131.0, 119.6, 117.9, 111. 3. 實施例2 本實施例的2-羥基-6-甲基苯甲酸的制備方法如下： (1) 2-(2_羥基-6-甲基苯甲酰氨基）吡啶-1-氧化物的制備 按實施例1步驟（1)所述的方法，不同的是所用底物和試劑為：2_甲基苯甲酰氨基P比啶 _1_ 氧化物（0.2mmol, 45.6mg),無水Cu(0H)2C03(0.05mmol,ll.lmg),無水 K2C03(0.05mmol, 6.9mg),H20 15ML,DMPU0.5mL與空氣氛圍 110 〇C下反應 24h?得 2-(2-羥基-6-甲基苯甲酰氨基）吡啶-1-氧化物25mg，固體，產率51%。熔點198-19本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種水楊酸類化合物的合成方法，其特征在于，步驟如下：（1）向反應管中依次加入芳香酰氨基吡啶?1?氧化物、堿式碳酸銅、碳酸鉀，水和DMPU，在105~115℃的條件下反應20~30小時，反應結束后萃取，濃縮，薄層色譜分離得到鄰位羥基化的產物；芳香酰氨基類吡啶?1?氧化物的化學式為，其中R在苯環C2?C4位，R為氫原子、甲基、甲氧基、三氟甲基、叔丁基、氟、溴、碘、苯基或甲硫?；唬?）將得到的鄰位羥基化的產物溶于NaOH的乙醇溶液中，在85~95oC的條件下反應20~30小時，反應結束后加入稀鹽酸中和多余的NaOH、萃取、濃縮、柱層析得到水楊酸類化合物。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：?？↓?/a>，李劉燕，郝新奇，張林寶，任保增，龔軍芳，宋毛平，
申請(專利權)人：鄭州大學，
類型：發明
國別省市：河南;41