本發明專利技術涉及一種超臨界抗溶劑結晶技術制備依托泊苷超細微粒的方法。制備得到具有改善溶出度的依托泊苷超細微粒。通過改變藥物溶劑種類、溶液濃度、結晶壓力、結晶溫度以及溶液進樣流速等可有效的控制藥物微粒粒徑，制備得到微粒粒徑在1～10μm范圍。通過本發明專利技術方法制備得到的依托泊苷超細微粒的溶出度得到了顯著的提升。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種制備依托泊苷超細微粒的方法，具體地說是應用超臨界流體結晶技術制備依托泊苷超細微粒的方法。
技術介紹
依托泊苷是一種細胞周期特異性抗腫瘤的藥物，一般用于治療小細胞肺癌、非小細胞肺癌、惡性淋巴瘤、胃癌、卵巢癌和食管癌等。依托泊苷屬于鬼白脂類半合成衍生物，它的水溶性較差(常溫下溶解度為58.7mg/L，37°C時的溶解度為148?153mg/L)，其溶出速率也非常慢，低于0.0lmg/(min.cm2)。藥物活性成分在胃腸道消化液中的溶解度和吸收性決定了口服用藥的生物利用度，而難溶性藥物或水不溶性藥物不能有效地溶解于胃腸液中，所以為了提高難溶性藥物的生物利用度，必須先提高藥物的溶解性和溶解速度。藥物微粉化能顯著提高藥物微粒與溶出介質的接觸面積，從而直接提高難溶性藥物的溶解性和溶出速率。常用的藥物微粉化技術有研磨法、噴霧干燥法、重結晶法，氣流粉碎法、冷凍干燥法等，但這些方法存在有機溶劑殘留、產品粒徑分布寬，易變性等缺點。超臨界抗溶劑結晶技術(supercritical ant1-solvent, SAS)用于制備藥物微粒可以避免傳統方法的缺點。作為SAS方法的一種，超臨界CO2的壓縮抗溶劑沉淀法(precipitat1n witha compressed ant1-solvent method, PCA)應用尤其廣泛，該方法得到的藥物微粒粒徑小且粒徑分布窄；其次，有機溶劑殘留遠遠低于藥典規定含量，大大降低了藥物毒副作用；該方法尤其適用于熱敏性藥物的微粉化。由于以上諸多優點，近些年SAS法已迅速受到國內外學者的廣泛研究關注。超臨界流體具有許多優良的特性，其密度和溶解性類似于液體，黏度和擴散系數則接近于氣體。其中超臨界二氧化碳是最常用的超臨界流體，二氧化碳的臨界溫度為31.06°C，臨界壓力為7.38Mpa，條件相對較溫和；并且具有綠色環保、無毒、黏度低、擴散性好，以及溶解性強等優點，因而超臨界0)2被廣泛應用于藥物微粒的工藝制備。超臨界0)2抗溶劑結晶法制備藥物微粒是以超臨界CO 2作為抗溶劑，當藥物溶液進入結晶釜中時，超臨界CO2與溶液中有機溶劑迅速混溶，而溶液中的藥物不溶或者少量溶于混溶劑中，此時超臨界0)2的強擴散能力使溶劑迅速稀釋膨脹，原溶質瞬時達到過飽和狀態，從而使溶質成核析出形成超細微粒。
技術實現思路
本專利技術目的在于提供一種制備依托泊苷新劑型的方法，具體是采用PCA法來制備依托泊苷以減小藥物粒度，從而提高難溶性藥物的生物利用度。本專利技術中，制備藥物微粒的過程變量包括藥物溶劑種類、溶液濃度、結晶壓力、結晶溫度以及溶液進樣流速等。具體工藝參數如下:(I)使用丙酮、二氯甲烷或甲醇為溶劑，溶液濃度范圍均在5?20mg/mL ；⑵結晶釜內CO2壓力在7?18Mpa，結晶溫度在32?50°C ; (3)依托泊苷溶液進樣流速在0.5?3mL/min，CO2流量為 I ?5L/min。本專利技術方法制備得到的依托泊苷微粒粒徑在I?10 μ m，而原料藥的粒徑在30?80 μ m，藥物粒徑明顯減小。 本專利技術制出的藥物超細微粒溶解性能得到了明顯改善。通過溶出度測試，經過3h，優選藥物微粒的累計溶出率達到85%，相比原料藥提升了 3倍以上。【附圖說明】圖1是PCA過程的裝置示意圖，ICO2 栗，2C02 儲罐，3恒溫水浴，4C02預膨脹儲罐，5高效液相栗，6結晶釜，7放空閥，8微調閥，9溶劑回收器，10轉子流量計；圖2是依托泊苷原料藥和PCA法制備的優選工藝微粒的溶出度對比曲線圖；圖3是原藥(A)和微粒⑶的粒度分布圖。【具體實施方式】下面對本專利技術的實施方法作進一步詳細描述如圖1裝置圖所示，首先檢查整個實驗系統的氣密性，開啟低溫恒溫槽，啟動CO2儲罐和結晶釜的加熱控制器，設定相應的溫度。當溫度穩定后，設定CO2儲罐和結晶釜內需要達到的壓力，并打開0)2鋼氣瓶和結晶釜頂部的CO 2進氣閥，通過低溫恒溫槽使CO 2降溫，同時經過空氣壓縮栗壓縮，使得CO2進入儲氣罐，在儲氣罐內預熱的CO2從釜頂進入結晶釜內，此時結晶釜內壓力不斷升高。升壓過程中同時打開0)2出口閥門，調節微調閥，排除空氣5分鐘。待結晶釜內壓力和溫度都達到預設值并穩定后，打開0)2出口閥門，保持恒定的排氣量。然后打開高效液相栗，將預先配置好的依托泊苷有機溶液以設定的流速輸送至結晶釜內。待溶液進樣完畢后，停止高效液相栗，繼續通入CO2氣體30min以上，從而排除結晶釜內殘留有機溶劑。最后關閉CO2進口閥，開始降壓，待壓力降為零，取出結晶釜內樣品。實施例:稱取依托泊苷原料藥lOOmg，溶于1mL丙酮配置成溶液。設定結晶釜內壓力lOMPa、溫度40°C，并排除釜內空氣。待壓力溫度恒定后，調節流量控制閥，保持CO2排氣速度在10L/min，啟動高效液相栗，溶液以lmL/min的速度輸入結晶釜內，待溶液完全進入結晶釜內，保持進出氣30min以上。隨后關閉CO2進口閥，降壓并取出樣品。【主權項】1.一種采用超臨界CO 2壓縮抗溶劑沉淀法制備依托泊苷藥物超細微粒的新技術，其特征在于，抗癌藥物依托泊苷結合超臨界CO2結晶裝置制備得到了生物利用度更高的藥物新劑型，通過改變操作過程變量如藥物溶劑種類、溶液濃度、結晶壓力、結晶溫度以及溶液進樣流速等，從而控制微粒形貌、粒度分布等；2.如權利I所述的制備依托泊苷超細微粒的方法，其特征在于使用丙酮、二氯甲烷或甲醇為溶劑，溶液濃度范圍均在5?20mg/mL。3.如權利I所述的制備依托泊苷超細微粒的方法，其特征在于結晶釜內CO2壓力在7?18Mpa，結晶溫度在32?50°C。4.如權利I所述的制備依托泊苷超細微粒的方法，其特征在于依托泊苷溶液進樣流速在 0.5 ?3mL/min，CO2流量為 I ?5L/min。【專利摘要】本專利技術涉及一種超臨界抗溶劑結晶技術制備依托泊苷超細微粒的方法。制備得到具有改善溶出度的依托泊苷超細微粒。通過改變藥物溶劑種類、溶液濃度、結晶壓力、結晶溫度以及溶液進樣流速等可有效的控制藥物微粒粒徑，制備得到微粒粒徑在1～10μm范圍。通過本專利技術方法制備得到的依托泊苷超細微粒的溶出度得到了顯著的提升。【IPC分類】A61P35/00, A61K9/14, A61K31/7048【公開號】CN105030683【申請號】CN201510397319【專利技術人】王志祥, 程月, 顏庭軒, 黃德春, 繆虹剛 【申請人】中國藥科大學【公開日】2015年11月11日【申請日】2015年7月6日本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種采用超臨界CO2壓縮抗溶劑沉淀法制備依托泊苷藥物超細微粒的新技術，其特征在于，抗癌藥物依托泊苷結合超臨界CO2結晶裝置制備得到了生物利用度更高的藥物新劑型，通過改變操作過程變量如藥物溶劑種類、溶液濃度、結晶壓力、結晶溫度以及溶液進樣流速等，從而控制微粒形貌、粒度分布等；
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：王志祥，程月，顏庭軒，黃德春，繆虹剛，
申請(專利權)人：中國藥科大學，
類型：發明
國別省市：江蘇;32
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