本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種奧硝唑化合物的精制方法，該方法的特征包括將奧硝唑溶于乙醇中，奧硝唑與乙醇的質(zhì)量體積比為1∶1～3g/ml，加入適量鹽酸，其中鹽酸與奧硝唑的摩爾比為：0.25～1∶100，加熱40℃～85℃溶解，將雜質(zhì)3開環(huán)進行反應(yīng)，反應(yīng)時間為15分鐘至18小時，-15℃～-5℃冷卻析晶，過濾，25℃～45℃干燥得奧硝唑精制品。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥
，具體涉及奧硝唑化合物的精制方法。
技術(shù)介紹
奧硝唑（ornidazole，CAS16773-42-5)是繼甲硝唑和替硝唑后，于1977年由瑞士 羅氏公司首次在德國上市的厭氧菌和抗滴蟲藥物，其發(fā)揮抗微生物作用的機理可能是：通 過其分子中的硝基在無氧環(huán)境中還原成氨基或通過自由基的形成與細胞成分相互作用，從 而導(dǎo)致微生物的死亡；臨床上奧硝唑用于治療由脆弱擬桿菌、狄氏擬桿菌、卵園擬桿菌、多 行擬桿菌、普通擬桿菌、梭狀芽胞桿菌、真桿菌、消化球菌和消化鏈球菌、幽門螺桿菌、黑色 素擬桿菌、梭桿菌、c〇2噬織維菌、牙齦類桿菌等敏感厭氧菌所引起的多種感染性疾病。 文獻何佳佳等人著的《硝基咪唑類藥物雜質(zhì)研究》中提到目前市售的奧硝唑原料 中的雜質(zhì)主要有3種，奧硝唑及雜質(zhì)結(jié)構(gòu)分別為： 奧硝唑：1-(3-氯-2-羥丙基）-2-甲基-5-硝咪唑，結(jié)構(gòu)式見式I ; 雜質(zhì)1 :2_甲基-5-硝基咪唑，結(jié)構(gòu)式見式II ; 雜質(zhì)2 :3-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基）-1，2_丙二醇，結(jié)構(gòu)式見式III ; 雜質(zhì)3 :1_ (2, 3-環(huán)氧基丙基）-2_甲基-5-硝咪挫，結(jié)構(gòu)式見式IV?！吨袊滤庪s質(zhì)》2014年第23卷第18期報道的《遺傳毒性雜質(zhì)的警示結(jié)構(gòu)》中提 到環(huán)氧結(jié)構(gòu)具有潛在遺傳毒性。奧硝唑雜質(zhì)3雖未在藥典標(biāo)準(zhǔn)中提及，但因其具有環(huán)氧結(jié) 構(gòu)，有潛在的遺傳毒性，現(xiàn)在已經(jīng)引起業(yè)內(nèi)的高度重視。 現(xiàn)有技術(shù)中通常用甲苯或乙酸乙酯重結(jié)晶來精制奧硝唑化合物，該方法所制得的 奧硝唑純品中雜質(zhì)1、2的含量雖然符合藥典標(biāo)準(zhǔn)，但雜質(zhì)3的含量未得到很好的控制。相 對于普通雜質(zhì)，遺產(chǎn)毒性雜質(zhì)的安全閥值較低，在很低的濃度下即可能產(chǎn)生致癌風(fēng)險，因此 對其控制要求更加嚴(yán)格。因此有必要專利技術(shù)，該方法能將奧硝 唑雜質(zhì)1和雜質(zhì)2的含量控制在藥典要求之內(nèi)，同時還能將奧硝唑雜質(zhì)3進行更加嚴(yán)格的 控制。
技術(shù)實現(xiàn)思路
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本專利技術(shù)的目的在于提供一種奧硝唑化合物的精制方 法，該方法簡單，產(chǎn)品純度高，收率高，關(guān)鍵是能將奧硝唑雜質(zhì)3的含量控制在Ippm之內(nèi)。 本專利技術(shù)提供的精制方法所針對的奧硝唑是目前已知的合成方法所制得的奧硝唑 粗品或者市售的奧硝唑原料藥，以下統(tǒng)稱為本專利技術(shù)采用的奧硝唑粗品。 具體講，為實現(xiàn)本專利技術(shù)的目的，采用如下的技術(shù)方案： 奧硝唑的精制方法，其包括以下步驟：將奧硝唑溶于多元醇中，加入適量鹵代酸， 加熱溶解，將雜質(zhì)3開環(huán)進行反應(yīng)，反應(yīng)后冷卻析晶，過濾，干燥得奧硝唑精制品， 其中雜質(zhì)3開環(huán)反應(yīng)具體為： 進一步優(yōu)選的精制方法為：將奧硝唑溶于乙醇中，奧硝唑與乙醇的質(zhì)量體積比 為I : 1~3g/ml，加入適量鹽酸，其中鹽酸與奧硝唑的摩爾比為：0.25~1 : 100,加熱 40°C~85°C溶解，將雜質(zhì)3開環(huán)進行反應(yīng)，反應(yīng)時間為15分鐘至18小時，-15°C~_5°C冷 卻析晶，過濾，25 °C~50 °C干燥得奧硝唑精制品。 更優(yōu)選的精制方法為：將奧硝唑溶于乙醇中，奧硝唑與乙醇的質(zhì)量體積比為 I : 2g/ml，加入適量鹽酸，其中鹽酸與奧硝唑的摩爾比：0.5 : 100,加熱80°C~85°C溶解， 將雜質(zhì)3開環(huán)進行反應(yīng)，反應(yīng)6小時，-KTC~-8°C冷卻析晶，過濾，25°C~35°C干燥得奧硝 P坐精制品。 本專利技術(shù)有益效果在于： 本專利技術(shù)在用乙醇重結(jié)晶的過程中加入適量的鹽酸，鹽酸可使雜質(zhì)3開環(huán)得到奧硝 唑，可明顯降低雜質(zhì)3的含量。同時本專利技術(shù)通過控制重結(jié)晶溶劑的使用量，能明顯降低雜質(zhì) 1的含量。 本專利技術(shù)還具有適合工業(yè)化大批量生產(chǎn)，操作簡單，質(zhì)量可控，成本低等優(yōu)點?！揪唧w實施方式】 下面的實施例將對本專利技術(shù)作更具體的解釋，但本專利技術(shù)并不僅僅局限于這些實施 例，同樣這些實施例也不以任何方式限制本專利技術(shù)。 實施例1 向250ml四口瓶中加入100mL異丙醇，加入50.0 g奧硝唑粗品（環(huán)氧：300ppm， 0· 228mol)，加入濃鹽酸 0· IOml (11. 8Ν，0· 94X 10 3mol，4. 14X 10 3eq)，加熱至 80°C，反應(yīng) 6 小時，冷卻至-l〇°C~_8°C結(jié)晶，過濾，35°C干燥，得奧硝唑46. 2g，收率92. 4%。 實施例2 向250ml四口瓶中加入50ml無水乙醇，加入50.0 g奧硝唑粗品（環(huán)氧：300ppm， 0· 228mol)，加入濃鹽酸 0· IOml (11. 8N，L 18 X 10 3mol，5. 18 X 10 3eq)，加熱至 80°C，反應(yīng) 6 小時，冷卻至-8~-10°C結(jié)晶，過濾，35°C干燥，得奧硝唑45. 8g，收率91. 6%。 實施例3 向250ml四口瓶中加入100mL無水乙醇，加入50.0 g奧硝唑粗品（環(huán)氧：300ppm， 0· 228mol)，加入濃鹽酸 0· IOml (11. 8N，L 18 X 10 3mol，5. 18 X 10 3eq)，加熱至 80°C，反應(yīng) 6 小時，冷卻至-l〇°C~_8°C結(jié)晶，過濾，35°C干燥，得奧硝唑47. lg，收率94. 2%。 實施例4 向250ml四口瓶中加入150ml無水乙醇，加入50.0 g奧硝唑粗品（環(huán)氧：300ppm， 0· 228mol)，加入濃鹽酸 0· IOml (11. 8N，L 18 X 10 3mol，5. 18 X 10 3eq)，加熱至 80°C，反應(yīng) 6 小時，冷卻至-l〇°C~_8°C結(jié)晶，過濾，35°C干燥，得奧硝唑45. 4g，收率90. 8%。 實施例5 向500ml四口瓶中加入200ml無水乙醇，加入50.0 g奧硝唑粗品（環(huán)氧：300ppm， 0· 228mol)，加入濃鹽酸 0· IOml (11. 8N，L 18 X 10 3mol，5. 18 X 10 3eq)，加熱至 80°C，反應(yīng) 6 小時，冷卻至-l〇°C~-8°C結(jié)晶，過濾，35°C干燥，得奧硝唑45. 0g，收率90. 0%。 實施例6 向250ml四口瓶中加入100mL無水乙醇，加入50.0 g奧硝唑粗品（環(huán)氧：300ppm， 0· 228mol)，加入濃鹽酸 0· 05ml (II. 8N，0· 59 X 10 3mol，2. 59 X 10 3eq)，加熱至 80°C，反應(yīng) 6 小時，冷卻至-8~-10°C結(jié)晶，過濾，35°C干燥，得奧硝唑46. 5g，收率93. 0%。 實施例7 向250ml四口瓶中加入100mL無水乙醇，加入50.0 g奧硝唑粗品（環(huán)氧：300ppm， 0· 228mol)，加入濃鹽酸 0· Iml (II. 8N，L 18 X 10 3mol，5. 18 X 10 3eq)，加熱至 80°C，反應(yīng)6 小 時，冷卻至-KTC~_8°C結(jié)晶，過濾，35°C干燥，得46. 3g，收率92. 6%。 實施例8 向250ml四口瓶中加入100mL無水乙醇，加入50.0 g奧硝唑粗品（環(huán)氧：300ppm， 0· 228mol)，加入濃鹽酸 0· 15ml (11. 8N，L 77 X 10 3mol，7. 67 X 10 3eq)，加熱至 80°C，反應(yīng) 6 小時，冷卻至-l〇°C~_8°C結(jié)晶，過濾，35°C干燥，得47. 2g，收率94. 4%。 實施例9 本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
一種奧硝唑化合物的精制方法，其特征在于：將奧硝唑溶于多元醇中，加入適量鹵代酸，加熱溶解，將雜質(zhì)3開環(huán)進行反應(yīng)，反應(yīng)后冷卻析晶，過濾，干燥得奧硝唑精制品，其中雜質(zhì)3開環(huán)反應(yīng)具體為：
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張在富，吳浩山，許馨文，
申請(專利權(quán))人：珠海億邦制藥股份有限公司，億邦國創(chuàng)藥物研究院北京有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：廣東;44
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