本發明專利技術公開了一種治療腦缺血的藥物鹽酸法舒地爾組合物顆粒劑，屬于醫藥技術領域。該組合物由鹽酸法舒地爾、淀粉、甘露醇、枸櫞酸、硫酸鈣、95%乙醇、三氯蔗糖、滑石粉制成。所述的鹽酸法舒地爾為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，是一種不同于現有技術報道的鹽酸法舒地爾，經試驗發現，該新晶型化合物純度高，流動性好，穩定性好，雜質含量低，不易吸濕，臨床應用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的顆粒劑，穩定性好，生物利用度高，非常適于臨床應用。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥
，涉及一種治療腦缺血的藥物鹽酸法舒地爾組合物顆粒 劑。
技術介紹
鹽酸法舒地爾（fasudilhydrochloride，1)，是日本旭化成株式會社和名古屋大 學合作開發的一種新型異喹啉磺胺類衍生物。作為一種RH0激酶抑制劑和新型細胞內Ca2 +拮抗劑，該藥能通過增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性擴張血管，降低內皮細胞的張力，改 善腦組織微循環，保護缺血腦組織，同時可拮抗炎性因子，保護神經抗凋亡，促進神經再生。 1995年6月由日本旭化成公司上市，2004年在中國上市，主要用于蛛網膜下腔出血后腦血 管痙攣等引起的缺血性腦血管疾病癥狀的改善，其臨床應用范圍還將不斷擴展，市場前景 看好。 由于鹽酸法舒地爾具有引濕性，吸濕后會引起結塊、流動性下降、潮解、晶型改變 等理化性質的變化，從而影響產品穩定性、有效性、安全性等內在品質。然而現有技術并未 提出相應的解決方案，現有技術所涉及的晶型也未對此進行改善。 物質在結晶時由于受各種因素影響，使分子內或分子鍵合方式發生改變，致使分 子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結構。藥物多晶型現象是影響藥品質量與 臨床療效的重要因素之一，因此在藥物質量控制中，晶型是其中的一個重要質控指標。藥物 的多晶型現象對產品的質量有著重要的影響。晶體結構不同的化合物，由于其分子排列有 序性的差異，分別處于不同的能量狀態，通常無定型的藥物具有較大的位能，粒子間的結合 強度較晶型小，總的單位表面自由能較大，粒子間表面易水化，從而造成與結晶性藥物溶解 度的差異。不同晶型的晶胞內分子在空間構型、構象與排列不同，使其溶解性存在顯著差 異，導致制劑在體內有不同的溶出速率，直接影響制劑在體內的吸收、分布、排泄和代謝，最 終因其生物利用度不同而導致臨床藥效的差異。 本專利技術人從鹽酸法舒地爾原料藥入手，進行了大量的試驗，驚喜地得到了一種不 同于現有技術的鹽酸法舒地爾晶體化合物，該鹽酸法舒地爾化合物的純度高，流動性好，穩 定性好，不易吸濕，雜質含量低，為制劑的制備帶來了方便，臨床應用安全可靠，利用該新晶 型化合物制得的顆粒劑，穩定性好，生物利用度高，非常適于臨床應用。
技術實現思路
本專利技術的專利技術目的在于提供一種治療腦缺血的藥物鹽酸法舒地爾組合物顆粒劑。 為了完成本專利技術的目的，采用的技術方案為： 一種治療腦缺血的藥物鹽酸法舒地爾組合物顆粒劑，所述的組合物由鹽酸法舒地爾、 淀粉、甘露醇、枸櫞酸、硫酸鈣、95%乙醇、三氯蔗糖、滑石粉制成；所述的鹽酸法舒地爾為晶 體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。 優選地，所述組合物由3重量份的鹽酸法舒地爾、9. 4-9. 8重量份的淀粉、18-19重 量份的甘露醇、3. 0-3. 4重量份的枸櫞酸、4. 2-4. 4重量份的硫酸鈣、12-14重量份的95%乙 醇、0. 3-0. 4重量份的二氯鹿糖、0. 3-0. 4重量份的滑石粉制成。 優選地，所述組合物由3重量份的鹽酸法舒地爾、9. 6重量份的淀粉、18. 5重量份 的甘露醇、3. 2重量份的枸櫞酸、4. 3重量份的硫酸鈣、13重量份的95%乙醇、0. 35重量份的 三氯蔗糖、〇. 35重量份的滑石粉制成。 所述組合物的制備方法包括以下步驟： 1) 根據工藝處方量稱量； 2) 原輔料處理：將鹽酸法舒地爾過100目篩； 3) 預混合：將處方量的鹽酸法舒地爾和甘露醇以等量遞增法混合； 4) 混合制粒：將預混合的鹽酸法舒地爾、甘露醇和處方量的淀粉、枸櫞酸、硫酸鈣加到 濕法混合制粒機中，開啟攪拌電機干混5分鐘，加入潤濕劑95%乙醇，濕混160-200秒制軟 材，18目尼龍網安裝在搖擺式顆粒機中制粒； 5) 干燥過篩：設置沸騰干燥機進風溫度為60°C，干燥至水分< 3. 5%。干燥后將顆粒加 入到分篩機中過篩，篩取24-16目顆粒； 6) 總混：將過篩后的干顆粒和處方量的單三氯蔗糖、滑石粉加入到三維運動混合機中， 設置電機運轉頻率200r/min，開啟混合機混合15分鐘； 7 )用顆粒包裝機進行包裝，裝量差異控制符合內控標準。 所述的鹽酸法舒地爾的晶體的制備方法包括以下步驟： 將鹽酸法舒地爾溶解于25°C體積為鹽酸法舒地爾重量的6倍的甲醇、二甲亞砜的混合 溶劑中，甲醇與二甲亞砜的體積比為5:1. 5 ;先以40ml/min的速度加入體積為鹽酸法舒地 爾重量的9倍的乙醇與乙醚的混合溶劑，乙醇、乙醚的體積比為1:2. 5,邊加邊攪拌，控制溫 度25°C，養晶3小時；然后再以20ml/min的速度加入體積總量為鹽酸法舒地爾重量的7倍 的乙醚，養晶1小時后，以l〇°C/小時的速度降溫至_5°C，然后保持攪拌速度90轉/分鐘 攪拌析晶、養晶3小時；過濾，洗滌，減壓干燥得到鹽酸法舒地爾晶體化合物。 固體化學藥物的多晶型現象是一種普遍物質存在的自然現象，這種現象是指一種 固體化學藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態，又稱為物質的多晶型狀態，物質的多晶型 狀態也稱為"同質異晶"現象。同質異晶的固體物質雖然其化學本質是相同的，但其理化性 質可能是不同的。對于理化性質不同的"同質異晶藥物"，在臨床上也可以表現出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應用和臨床效果。 現有技術中，針對鹽酸法舒地爾的晶型，已經有不少研究，但是雜質含量、穩定性 及晶型的吸濕性仍然不理想，影響了自身穩定性的同時也給制劑的制備帶來了困難。 本專利技術經過大量的試驗研究，制得了一種不同于現有技術的鹽酸法舒地爾晶體化 合物，該鹽酸法舒地爾化合物的純度高，流動性好，穩定性好，不易吸濕，雜質含量低，為制 劑的制備帶來了方便，臨床應用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的顆粒劑，穩定性好， 生物利用度高，非常適于臨床應用。【附圖說明】 圖1為本專利技術實施例1制備的鹽酸法舒地爾晶體使用Cu-Ka射線測量得到的 X-射線粉末衍射圖譜。【具體實施方式】 下面通過具體實施例對本專利技術的
技術實現思路
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本專利技術的內容。 實施例1:鹽酸法舒地爾晶體的制備 將鹽酸法舒地爾溶解于25°C體積為鹽酸法舒地爾重量的6倍的甲醇、二甲亞砜的混合 溶劑中，甲醇與二甲亞砜的體積比為5:1. 5 ;先以40ml/min的速度加入體積為鹽酸法舒地 爾重量的9倍的乙醇與乙醚的混合溶劑，乙醇、乙醚的體積比為1:2. 5,邊加邊攪拌，控制溫 度25°C，養晶3小時；然后再以20ml/min的速度加入體積總量為鹽酸法舒地爾重量的7倍 的乙醚，養晶1小時后，以l〇°C/小時的速度降溫至_5°C，然后保持攪拌速度90轉/分鐘 攪拌析晶、養晶3小時；過濾，洗滌，減壓干燥得到鹽酸法舒地爾晶體化合物。 制備得到的鹽酸法舒地爾晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如 圖1所示，高效液相色譜測定其純度為99. 9%。 實施例2:鹽酸法舒地爾顆粒劑的制備 處方：以重量份計如表1。 表1鹽酸法舒地爾組合物處方制備方法： 1) 根據工藝處方量稱量； 2) 原輔料處理：將鹽酸法舒地爾過100目篩； 3) 預混合：將處方量的鹽酸法舒地爾和甘露醇以等量遞增法混合； 4) 混合制粒：將預混合的鹽酸法舒地爾、甘露醇和處方量的淀粉、枸櫞酸、硫酸鈣加到 濕本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種治療腦缺血的藥物鹽酸法舒地爾組合物顆粒劑，其特征在于：所述的組合物由鹽酸法舒地爾、淀粉、甘露醇、枸櫞酸、硫酸鈣、95%乙醇、三氯蔗糖、滑石粉制成；所述的鹽酸法舒地爾為晶體，使用Cu?Kα射線測量得到的X?射線粉末衍射圖如圖1所示。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：張紀云，曹正霞，
申請(專利權)人：青島華之草醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：山東;37
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