抗微生物陽離子聚碳酸酯制造技術(shù)

通過有機(jī)催化的開環(huán)聚合制備具有一個(gè)或兩個(gè)陽離子聚碳酸酯鏈的抗微生物陽離子聚合物。一種抗微生物陽離子聚合物具有連接到一個(gè)或兩個(gè)末端基團(tuán)的基本上由陽離子碳酸酯重復(fù)單元組成的聚合物鏈。所述末端基團(tuán)可包含共價(jià)結(jié)合形式的生物活性的化合物諸如膽固醇。其它抗微生物陽離子聚合物具有包含較少摩爾分?jǐn)?shù)的帶有共價(jià)結(jié)合形式的維生素E和/或維生素D2的疏水性重復(fù)單元的無規(guī)共聚碳酸酯鏈。所述陽離子聚合物呈現(xiàn)出對(duì)于革蘭氏陰性和革蘭氏陽性菌以及真菌的高的活性和選擇性。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】抗微生物陽離子聚碳酸酯聯(lián)合研究協(xié)議的各方本專利技術(shù)是按照國際商業(yè)機(jī)器公司(InternationalBusinessMachinesCorporation)與新加坡科技研究局(AgencyForScience,TechnologyandResearch)之間的聯(lián)合研究協(xié)議進(jìn)行的。
技術(shù)介紹
本專利技術(shù)涉及抗微生物陽離子聚碳酸酯聚合物，且更具體地，涉及具有85摩爾％-100摩爾％陽離子碳酸酯重復(fù)單元的陽離子聚碳酸酯均聚物和無規(guī)共聚物。耐受抗生素的細(xì)菌的不斷增加的存在已引起開發(fā)新的抗生素的迫切需要。抗微生物肽具有高的活性、生物相容性和優(yōu)異的選擇性。然而，盡管已確定了超過1000種抗微生物肽，但是僅四種肽成功地進(jìn)入用于創(chuàng)傷愈合的III期臨床試驗(yàn)。它們的極其有限的用途的主要原因由如下產(chǎn)生：具有挑戰(zhàn)性的合成、高的構(gòu)造成本和由于蛋白酶降解所致的體內(nèi)不穩(wěn)定性。合成陽離子聚合物提供缺乏酶識(shí)別的成本固有地較低的替代物。帶有陽離子電荷的合成聚合物可通過可比較的靜電相互作用而類似地與細(xì)菌膜締合。而且，合成陽離子聚合物可被容易地合成為具有能夠被結(jié)合(整合，integrate)在細(xì)菌膜內(nèi)的疏水性區(qū)域。然而，提高疏水性以努力增加活性常常證明是有問題的，這是因?yàn)檫x擇性損失，如由溶血活性和/或細(xì)胞毒性的急劇增加所證明的。因此，尋求具有提升的抗微生物活性而不犧牲微生物選擇性的合成抗微生物聚合物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
因此，公開具有根據(jù)式(12)的結(jié)構(gòu)的抗微生物陽離子聚合物：Zc-Pb-C'-Pb-Zc(12)，其中C'為使各聚合物鏈Pb結(jié)合的C2-C15二價(jià)連接基團(tuán)，其中C'包含：i)連接到第一聚合物鏈Pb的第一雜原子，其中所述第一雜原子選自氮、氧、和硫，和ii)連接到第二聚合物鏈Pb的第二雜原子，其中所述第二雜原子選自氮、氧、和硫，各Zc為獨(dú)立的選自氫和C1-C15部分的單價(jià)末端基團(tuán)，各聚合物鏈Pb基本上由陽離子碳酸酯重復(fù)單元組成，其中i)所述陽離子聚合物包含總共5-約45個(gè)陽離子碳酸酯重復(fù)單元，ii)所述陽離子碳酸酯重復(fù)單元各自包含所述聚合物鏈的主鏈部分和連接到所述主鏈部分的陽離子側(cè)鏈，和iii)所述陽離子側(cè)鏈包含季銨基團(tuán)和/或季基團(tuán)的帶正電荷的雜原子Q'，所述陽離子聚合物的全部陽離子碳酸酯重復(fù)單元的約25％-100％(稱為第一陽離子碳酸酯重復(fù)單元)具有包含10-約25個(gè)碳的陽離子側(cè)鏈，和所述陽離子聚合物的所述陽離子碳酸酯重復(fù)單元的0％-約75％(稱為第二陽離子碳酸酯重復(fù)單元)具有包含6-9個(gè)碳的陽離子側(cè)鏈。還公開式(14)的抗微生物陽離子聚合物：Zc-Pb-C”-Pb-Zc(14)，其中C”為使各聚合物鏈Pb結(jié)合的二價(jià)連接基團(tuán)，其中C”包含：i)連接到第一聚合物鏈Pb的第一雜原子，其中所述第一雜原子選自氮、氧、和硫，ii)連接到第二聚合物鏈Pb的第二雜原子，其中所述第二雜原子選自氮、氧、和硫，和iii)共價(jià)結(jié)合形式的選自類固醇、非類固醇激素、維生素、和藥物的化合物，各Zc為獨(dú)立的選自氫和C1-C15部分的單價(jià)末端基團(tuán)，各聚合物鏈Pb基本上由陽離子碳酸酯重復(fù)單元組成，其中i)所述陽離子聚合物包含總共5-約45個(gè)陽離子碳酸酯重復(fù)單元，ii)所述陽離子碳酸酯重復(fù)單元各自包含所述聚合物鏈的主鏈部分和連接到所述主鏈部分的C6-C25陽離子側(cè)鏈，和iii)所述陽離子側(cè)鏈包含季銨基團(tuán)和/或季基團(tuán)的帶正電荷的雜原子Q'，所述陽離子聚合物的所述陽離子碳酸酯重復(fù)單元的約25％-100％(稱為第一陽離子碳酸酯重復(fù)單元)具有包含10-約25個(gè)碳的陽離子側(cè)鏈基團(tuán)，和所述陽離子聚合物的所述陽離子碳酸酯重復(fù)單元的0％-約75％(稱為第二陽離子碳酸酯重復(fù)單元)具有包含6-9個(gè)碳的陽離子側(cè)鏈基團(tuán)。進(jìn)一步公開式(16)的抗微生物陽離子無規(guī)共聚物：Zc-Pc-C'-Pc-Zc(16)，其中C'為使各聚合物鏈Pc結(jié)合的C2-C15二價(jià)連接基團(tuán)，其中C'包含i)：連接到第一聚合物鏈Pc的第一雜原子，其中所述第一雜原子選自氮、氧、和硫，和ii)連接到第二聚合物鏈Pc的第二雜原子，其中所述第二雜原子選自氮、氧、和硫，各Zc為獨(dú)立的選自氫和C1-C15部分的單價(jià)末端基團(tuán)，各Pc為基本上由如下組成的聚合物鏈：I)約85摩爾％-99.9摩爾％的陽離子碳酸酯重復(fù)單元，和II)0.1摩爾％-約15摩爾％的包含共價(jià)結(jié)合形式的類固醇和/或維生素化合物的碳酸酯重復(fù)單元，其中i)所述陽離子聚合物具有約5-約45的重復(fù)單元總數(shù)量，ii)所述陽離子碳酸酯重復(fù)單元各自包含聚合物主鏈部分和連接到所述聚合物主鏈部分的C6-C25陽離子側(cè)鏈部分，和iii)各陽離子側(cè)鏈部分包含季銨基團(tuán)和/或季基團(tuán)的帶正電荷的雜原子Q'，所述陽離子聚合物的所述陽離子碳酸酯重復(fù)單元的約25％-100％(稱為第一陽離子碳酸酯重復(fù)單元)具有包含10-約25個(gè)碳的陽離子側(cè)鏈基團(tuán)，和所述陽離子聚合物的所述陽離子碳酸酯重復(fù)單元的0％-約75％(稱為第二陽離子碳酸酯重復(fù)單元)具有包含6-9個(gè)碳的陽離子側(cè)鏈基團(tuán)。另一抗微生物陽離子無規(guī)共聚物具有根據(jù)式(18)的結(jié)構(gòu)：Yc-Pb-C'-Pb-Yd(18)，其中C'為使各聚合物鏈Pb結(jié)合的C2-C15二價(jià)連接基團(tuán)，其中C'包含：i)連接到第一聚合物鏈Pb的第一雜原子，其中所述第一雜原子選自氮、氧、和硫，和ii)連接到第二聚合物鏈Pb的第二雜原子，其中所述第二雜原子選自氮、氧、和硫，Yc為獨(dú)立的選自氫、包含共價(jià)結(jié)合形式的類固醇的基團(tuán)、和包含共價(jià)結(jié)合形式的維生素的基團(tuán)的單價(jià)第一末端基團(tuán)，Yd為獨(dú)立的選自氫、包含共價(jià)結(jié)合形式的類固醇的基團(tuán)、和包含共價(jià)結(jié)合形式的維生素的基團(tuán)的單價(jià)第二末端基團(tuán)，各聚合物鏈Pb基本上由陽離子碳酸酯重復(fù)單元組成，其中i)所述陽離子聚合物包含總共5-約45個(gè)陽離子碳酸酯重復(fù)單元，ii)所述陽離子碳酸酯重復(fù)單元各自包含所述聚合物鏈的主鏈部分和連接到所述主鏈部分的陽離子側(cè)鏈，和iii)所述陽離子側(cè)鏈包含季銨基團(tuán)和/或季基團(tuán)的帶正電荷的雜原子Q'，所述陽離子聚合物的全部陽離子碳酸酯重復(fù)單元的約25％-100％(稱為第一陽離子碳酸酯重復(fù)單元)具有包含10-約25個(gè)碳的陽離子側(cè)鏈，和所述陽離子聚合物的所述陽離子碳酸酯重復(fù)單元的0％-約75％(稱為第二陽離子碳酸酯重復(fù)單元)具有包含6-9個(gè)碳的陽離子側(cè)鏈。還公開一種方法，其包括，通過環(huán)狀碳酸酯單體的有機(jī)催化的開環(huán)聚合(ROP)形成聚碳酸酯，其中所述ROP通過選自如下的雙親核性(di-nucleophilic)化合物引發(fā)：類固醇、維生素、包含共價(jià)結(jié)合形式的前述類固醇和維生素的化合物、及其組合；任選地將所述聚碳酸酯封端；和用季化劑處理所述聚碳酸酯，從而形成抗微生物陽離子聚合物；和其中所述環(huán)狀碳酸酯單體具有結(jié)構(gòu)式(15)：其中環(huán)原子編號(hào)為1-6地顯示，t為具有0-2的值的正整數(shù)，t'為具有0-2的值的正整數(shù)，t和t'不能兩者都為零，La為包含3個(gè)或更多個(gè)碳的二價(jià)連接基團(tuán)，E'為能夠反應(yīng)以形成連接到La的陽離子部分(Q'(Ra)u')的基團(tuán)，其中Q'為四價(jià)的帶正電荷的氮或磷，u'具有1-3的值，和各Ra為獨(dú)立的具有1-3的化合價(jià)的基團(tuán)，其中各Ra包含1個(gè)或更多個(gè)碳，各R'為獨(dú)立的選自氫和甲基的單價(jià)基團(tuán)，和R”為選自氫、甲基和乙基的單價(jià)基團(tuán)。從下列詳細(xì)描述、本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
式(12)的抗微生物陽離子聚合物：Zc?Pb?C'?Pb?Zc??(12)，其中C'為使各聚合物鏈Pb結(jié)合的C2?C15二價(jià)連接基團(tuán)，其中C'包含：i)連接到第一聚合物鏈Pb的第一雜原子，其中所述第一雜原子選自氮、氧、和硫，和ii)連接到第二聚合物鏈Pb的第二雜原子，其中所述第二雜原子選自氮、氧、和硫，各Zc為獨(dú)立的選自氫和C1?C15部分的單價(jià)末端基團(tuán)，各聚合物鏈Pb基本上由陽離子碳酸酯重復(fù)單元組成，其中i)所述陽離子聚合物包含總共5?約45個(gè)陽離子碳酸酯重復(fù)單元，ii)所述陽離子碳酸酯重復(fù)單元各自包含所述聚合物鏈的主鏈部分和連接到所述主鏈部分的陽離子側(cè)鏈，和iii)所述陽離子側(cè)鏈包含季銨基團(tuán)和/或季基團(tuán)的帶正電荷的雜原子Q'，所述陽離子聚合物的全部陽離子碳酸酯重復(fù)單元的約25％?100％具有包含10?約25個(gè)碳的陽離子側(cè)鏈，稱為第一陽離子碳酸酯重復(fù)單元，和所述陽離子聚合物的所述陽離子碳酸酯重復(fù)單元的0％?約75％具有包含6?9個(gè)碳的陽離子側(cè)鏈，稱為第二陽離子碳酸酯重復(fù)單元。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2013.04.09 US 13/859,0481.式(12)的抗微生物陽離子聚合物：Zc-Pb-C'-Pb-Zc(12)，其中C'為使各聚合物鏈Pb結(jié)合的C2-C15二價(jià)連接基團(tuán)，其中C'包含：i)連接到第一聚合物鏈Pb的第一雜原子，其中所述第一雜原子選自氮、氧、和硫，和ii)連接到第二聚合物鏈Pb的第二雜原子，其中所述第二雜原子選自氮、氧、和硫，各Zc為獨(dú)立的選自氫和C1-C15部分的單價(jià)末端基團(tuán)，各聚合物鏈Pb基本上由陽離子碳酸酯重復(fù)單元組成，其中i)所述陽離子聚合物包含總共5-45個(gè)陽離子碳酸酯重復(fù)單元，ii)所述陽離子碳酸酯重復(fù)單元各自包含所述聚合物鏈的主鏈部分和連接到所述主鏈部分的陽離子側(cè)鏈，和iii)所述陽離子側(cè)鏈包含季銨基團(tuán)和/或季基團(tuán)的帶正電荷的雜原子Q'，所述陽離子聚合物的全部陽離子碳酸酯重復(fù)單元的25摩爾％-100摩爾％具有選自如下的結(jié)構(gòu)，稱為第一陽離子碳酸酯重復(fù)單元：及其組合，其中X-為帶負(fù)電荷的離子，和所述陽離子聚合物的所述陽離子碳酸酯重復(fù)單元的0摩爾％-75摩爾％具有包含6-12個(gè)碳的陽離子側(cè)鏈，稱為第二陽離子碳酸酯重復(fù)單元。2.權(quán)利要求1的陽離子聚合物，其中所述第二陽離子碳酸酯重復(fù)單元具有包含6-12個(gè)碳的陽離子側(cè)鏈La-Q'(Ra)u'，其中La為包含3個(gè)或更多個(gè)碳的二價(jià)連接基團(tuán)，Q'為四價(jià)的帶正電荷的氮或磷，u'具有1-3的值，各Ra為獨(dú)立的具有1-3的化合價(jià)的基團(tuán)，且各Ra包含1個(gè)或更多個(gè)碳。3.權(quán)利要求1的陽離子聚合物，其中所述第二陽離子碳酸酯重復(fù)單元具有包含6-9個(gè)碳的陽離子側(cè)鏈C(＝O)O-Lb-Q'(Ra)u'，其中Lb為包含至少2個(gè)碳的二價(jià)連接基團(tuán)，Q'為四價(jià)的帶正電荷的氮或磷，u'具有1-3的值，各Ra為獨(dú)立的具有1-3的化合價(jià)的基團(tuán)，且各Ra包含至少1個(gè)碳。4.權(quán)利要求1的陽離子聚合物，其中所述第一陽離子碳酸酯重復(fù)單元具有如下結(jié)構(gòu)5.權(quán)利要求1的陽離子聚合物，其中所述第一陽離子碳酸酯重復(fù)單元具有如下結(jié)構(gòu)6.權(quán)利要求1的陽離子聚合物，其中所述第一陽離子碳酸酯重復(fù)單元具有如下結(jié)構(gòu)7.權(quán)利要求1的陽離子聚合物，其中所述第一陽離子碳酸酯重復(fù)單元具有如下結(jié)構(gòu)8.式(14)的抗微生物陽離子聚合物：Zc-Pb-C”-Pb-Zc(14)，其中C”為使各聚合物鏈Pb結(jié)合的二價(jià)連接基團(tuán)，其中C”包含：i)連接到第一聚合物鏈Pb的第一雜原子，其中所述第一雜原子選自氮、氧、和硫，ii)連接到第二聚合物鏈Pb的第二雜原子，其中所述第二雜原子選自氮、氧、和硫，以及iii)共價(jià)結(jié)合形式的選自類固醇、非類固醇激素、維生素、和藥物的化合物，各Zc為獨(dú)立的選自氫和C1-C15部分的單價(jià)末端基團(tuán)，各聚合物鏈Pb基本上由陽離子碳酸酯重復(fù)單元組成，其中i)所述陽離子聚合物包含總共5-45個(gè)陽離子碳酸酯重復(fù)單元，ii)所述陽離子碳酸酯重復(fù)單元各自包含所述聚合物鏈的主鏈部分和連接到所述主鏈部分的C6-C25陽離子側(cè)鏈，和iii)所述陽離子側(cè)鏈包含季銨基團(tuán)和/或季基團(tuán)的帶正電荷的雜原子Q'，所述陽離子聚合物的所述陽離子碳酸酯重復(fù)單元的25摩爾％-100摩爾％具有選自如下的結(jié)構(gòu)，稱為第一陽離子碳酸酯重復(fù)單元：及其組合，其中X-為帶負(fù)電荷的離子，和所述陽離子聚合物的所述陽離子碳酸酯重復(fù)單元的0摩爾％-75摩爾％具有包含6-9個(gè)碳的陽離子側(cè)鏈基團(tuán)，稱為第二陽離子碳酸酯重復(fù)單元。9.權(quán)利要求8的陽離子聚合物，其中C”包含膽甾醇基基團(tuán)：10.權(quán)利要求8的陽離子聚合物，其中C”包含共價(jià)結(jié)合形式的維生素。11.權(quán)利要求8的陽離子聚合物，其中所述維生素選自維生素E化合物、維生素D化合物、及其組合。12.式(16)的抗微生物陽離子無規(guī)共聚物：Zc-Pc-C'-Pc-Zc(16)，其中C'為使各聚合物鏈Pb結(jié)合的C2-C15二價(jià)連接基團(tuán)，其中C'包含：i)連接到第一聚合物鏈Pb的第一雜原子，其中所述第一雜原子選自氮、氧、和硫，和ii)連接到第二聚合物鏈Pb的第二雜原子，其中所述第二雜原子選自氮、氧、和硫，各Zc為獨(dú)立的選自氫和C1-C15部分的單價(jià)末端基團(tuán)，各Pc為基本上由如下組成的聚合物鏈：I)85摩爾％-99.9摩爾％的陽離子碳酸酯重復(fù)...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：DJ科迪，RA迪彼得羅，AC恩格勒，JL赫德里克，VWL恩吉，ZY翁格，JPK坦，YY楊，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：國際商業(yè)機(jī)器公司，新加坡科技研究局，
類型：發(fā)明
國別省市：美國;US