發(fā)明專利技術(shù)公開了一種脫酰基保護(hù)合成2,6?位鹵代嘌呤核苷的方法。以乙酰基或苯甲酰基保護(hù)的2,6?位鹵代嘌呤核苷為原料，采用乙酰氯/無水醇體系進(jìn)行脫乙酰基或苯甲酰基后得到2,6?位鹵代嘌呤核苷，該方法避免了常規(guī)方法液氨/甲醇或鹽酸/甲醇體系中，鹵素原子被胺基或烷氧基取代的副產(chǎn)物，后處理簡單，得到的產(chǎn)品純度高，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及一種脫酰基保護(hù)合成2, 6-位鹵代嘌呤核苷的方法，屬于藥物中間體 合成領(lǐng)域。
技術(shù)介紹
目前，核苷類藥物主要用于多種病毒和惡性腫瘤的治療，療效顯著。隨著世界科技 的發(fā)展，病毒的擴散速度加快，核苷系列藥物的需求量也呈上升趨勢，市場前景廣闊。 2, 6-位鹵代嘌呤核苷作為核苷系列的重要結(jié)構(gòu)單元，衍生后得到結(jié)構(gòu)多樣的活性 抗病毒化合物，然而其合成方法文獻(xiàn)報道的不多。現(xiàn)有的合成方法主要有全酰基保護(hù)的鹵 代嘌呤核苷采用氨甲醇或是采用鹽酸/甲醇體系去保護(hù)后得到，該方法的主要缺點為鹵原 子容易被胺基或甲氧基取代從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)非常類似的副產(chǎn)物，純化困難，收率偏低。另外的 方法為從2或6位氨基嘌呤核苷出發(fā)，采用亞硝酸鈉重氮化后，再與相應(yīng)的銅鹽反應(yīng)得到氨 基轉(zhuǎn)成鹵原子的化合物，此方法操作存在一定安全隱患，而且反應(yīng)中產(chǎn)物容易含有重金屬 鹽。
技術(shù)實現(xiàn)思路
為了克服上述缺陷，本專利技術(shù)采用酰基保護(hù)的2, 6-位鹵代嘌呤核苷為原料，在無水 醇體系中，通過加入乙酰氯的方法脫保護(hù)后得到2, 6-位鹵代嘌呤核苷。 本專利技術(shù)提供了一種脫酰基保護(hù)合成2, 6-位鹵代嘌呤核苷的方法，其特征在于包 括以下步驟： 在反應(yīng)瓶內(nèi)加入酰基保護(hù)的2, 6-位鹵代嘌呤核苷（式I)和醇溶劑，攪拌下均勻 后，維持反應(yīng)溫度為O-KTC，緩慢滴加乙酰氯，滴加完畢，反應(yīng)液溶清，繼續(xù)保溫反應(yīng)1-5小 時，檢測反應(yīng)完全。 向反應(yīng)體系中分批加入固體堿直至PH= 7-8,過濾，濾液濃縮至干，加入水，乙酸 乙酯三次萃取，合并萃取液，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干，加入乙醇或異丙醇重結(jié) 晶，得到產(chǎn)物2, 6-位鹵代嘌呤核苷（式II)，收率82-86%。 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述X和Y均選自氯、溴、碘或氫，兩者可以相同，也 可以不同。R選自乙酰基或苯甲酰基。 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述醇溶劑選自無水甲醇、無水乙醇或無水異丙 醇。 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述酰基保護(hù)的2,6_位鹵代嘌呤核苷（式I)與乙 酰氯的摩爾比為1:3-15。 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述固體堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸 氫鉀。 專利技術(shù)有益效果 本專利技術(shù)采用乙酰氯滴加入無水醇溶劑原位生成氯化氫的方法脫酰基，脫掉的酰基 被醇溶劑捕獲生成乙酸酯，該副產(chǎn)物可以通過蒸餾除去。同時脫保護(hù)過程中為無水條件下 酸催化反應(yīng)，原料中的鹵原子不受影響，簡化了過程后處理，提高了反應(yīng)收率和產(chǎn)物純度， 有利于工業(yè)化放大生產(chǎn)。 具體實施方案 實施例1 2, 6-二氯嘌呤核苷的合成： 氮氣保護(hù)下，在裝滴液漏斗的三口瓶內(nèi)加入全乙酰基保護(hù)的2, 6-二氯嘌呤核苷 (0. 1摩爾）和無水甲醇450毫升，攪拌均勻至體系完全溶清后，冷卻至O-KTC，緩慢滴加乙 酰氯（1. 2摩爾），滴加完畢，繼續(xù)保溫反應(yīng)1. 5小時，TLC檢測反應(yīng)完全； 向反應(yīng)體系中分批加入固體碳酸鉀直至PH= 7-8,過濾，濾液濃縮至干，加入 水，乙酸乙酯250毫升萃取三次，合并萃取液，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干，加 入140毫升異丙醇重結(jié)晶，得到類白色固體2, 6-二氯嘌呤核苷27. 3克，收率85%，熔點： 152-153°C，HPLC:99. 4%，HNMR(DMS0-d6, 400MHz，ppm) :8. 98 (s，1H)，6. 01 (dd，1H)，4. 54(t ,1H), 4. 20 (t, 1H), 4. 02 (t, 1H), 3. 72 (t, 1H), 3. 62 (dd, 1H), 5. 62 (s, 1H), 5. 29 (s, 1H), 5. 10 ( s, 1H). 實施例2 2, 6-二氯嘌呤核苷的合成： 氮氣保護(hù)下，在裝滴液漏斗的三口瓶內(nèi)加入全苯甲酰基保護(hù)的2, 6-二氯嘌呤核苷 (0. 1摩爾）和無水甲醇550毫升，攪拌均勻至體系完全溶清后，冷卻至O-KTC，緩慢滴加乙 酰氯（1. 5摩爾），滴加完畢，繼續(xù)保溫反應(yīng)4小時，TLC檢測反應(yīng)完全； 向反應(yīng)體系中分批加入固體碳酸鈉直至PH= 7-8,過濾，濾液濃縮至干，加入 水，乙酸乙酯350毫升萃取三次，合并萃取液，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干，加 入160毫升異丙醇重結(jié)晶，得到白色固體2, 6-二氯嘌呤核苷26. 3克，收率82%，熔點： 152-154°C，HPLC:99. 8%，HNMR(DMS0-d6, 400MHz，ppm) :8. 98(s，1H)，5. 99(dd，1H)，4. 54(t ,1H), 4. 20 (t, 1H), 4. 02 (t, 1H), 3. 72 (t, 1H), 3. 62 (dd, 1H), 5. 62 (s, 1H), 5. 29 (s, 1H), 5. 12 ( s, 1H). 實施例3 6-溴嘌呤核苷的合成： 氮氣保護(hù)下，在裝滴液漏斗的三口瓶內(nèi)加入全乙酰基保護(hù)的6-溴嘌呤核苷（0. 1 摩爾）和無水乙醇450毫升，攪拌均勻至體系完全溶清后，冷卻至O-KTC，緩慢滴加乙酰氯 (I. 1摩爾），滴加完畢，繼續(xù)保溫反應(yīng)5小時，TLC檢測反應(yīng)完全； 向反應(yīng)體系中分批加入固體碳酸氫鉀直至PH= 7-8,過濾，濾液濃縮至干，加入 水，乙酸乙酯280毫升萃取三次，合并萃取液，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干，加入 120毫升乙醇重結(jié)晶，得到類白色固體6-溴嘌呤核苷30. 0克，收率82%，熔點：191-192°C; HPLC：99. 5%,HNMR(DMS0-d6, 400MHz,ppm) :9. 00 (s, 1H), 8. 81 (s, 1H), 6. 07 (d, 1H), 5. 57 (d, 1H), 5. 25 (d, 1H), 5. 09 (t, 1H), 4. 22 (dd, 1H), 4. 01 (m, 1H), 3. 68 (m, 2H), 3. 63 (dd, 1H). 〇【主權(quán)項】1. 一種脫酰基保護(hù)合成2, 6-位鹵代嘌呤核苷的方法，其特征在于包括以下步驟：步驟一、酰基保護(hù)的2, 6-位鹵代嘌呤核苷（式I)和無水醇攪拌均勻后，0-KTC，緩慢 滴加乙酰氯，滴加完畢，反應(yīng)液溶清，繼續(xù)保溫反應(yīng)1-5小時，直到檢測反應(yīng)完全； 步驟二、向反應(yīng)體系中分批加入固體堿直至PH= 7-8,過濾，濾液濃縮至干，加入水，乙 酸乙酯三次萃取，合并萃取液，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干，加入乙醇或異丙醇重 結(jié)晶，得到產(chǎn)物2, 6-位鹵代嘌呤核苷（式II)，收率82-86% ; 式I或式II中，X和Y均選自氯、溴、碘或氫；R選自乙酰基或苯甲酰基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述脫酰基保護(hù)合成2, 6-位鹵代嘌呤核苷的方法，其特征在于：步 驟一中，所述醇選自無水甲醇、無水乙醇或無水異丙醇。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述脫酰基保護(hù)合成2, 6-位鹵代嘌呤核苷的方法，其特征在于：酰 基保護(hù)的2, 6-位鹵代嘌呤核苷（式I)與乙酰氯的摩爾比為1:3-15。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述脫酰基保護(hù)合成2, 6-位鹵代嘌呤核苷的方法，其特征在于：步 驟二中，所述固體堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。【專利摘要】專利技術(shù)公開了一種脫酰基保護(hù)合成2,6-位鹵代嘌呤核苷的方法。以乙酰基或苯甲酰基保護(hù)的2,6-本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點】
一種脫酰基保護(hù)合成2,6?位鹵代嘌呤核苷的方法，其特征在于包括以下步驟：步驟一、酰基保護(hù)的2,6?位鹵代嘌呤核苷(式I)和無水醇攪拌均勻后，0?10℃，緩慢滴加乙酰氯，滴加完畢，反應(yīng)液溶清，繼續(xù)保溫反應(yīng)1?5小時，直到檢測反應(yīng)完全；步驟二、向反應(yīng)體系中分批加入固體堿直至PH＝7?8，過濾，濾液濃縮至干，加入水，乙酸乙酯三次萃取，合并萃取液，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干，加入乙醇或異丙醇重結(jié)晶，得到產(chǎn)物2,6?位鹵代嘌呤核苷(式II)，收率82?86％；式Ⅰ或式Ⅱ中，X和Y均選自氯、溴、碘或氫；R選自乙酰基或苯甲酰基。
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：申艷紅，郁有祝，呂會超，李保利，康瑞琴，王書紅，趙凌，
申請(專利權(quán))人：安陽工學(xué)院，
類型：發(fā)明
國別省市：河南;41
還沒有人留言評論。發(fā)表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。