一種靶向光熱治療用水溶性復(fù)合物及其制備方法與應(yīng)用技術(shù)

本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)公開(kāi)一種靶向光熱治療用水溶性復(fù)合物，是由雙端氨基聚乙二醇以酰胺鍵在兩端分別結(jié)合著聚(N-苯基甘氨酸)和透明質(zhì)酸而構(gòu)成的聚(N-苯基甘氨酸)-聚乙二醇-透明質(zhì)酸三者結(jié)合的納米材料。其制備方法首先采用化學(xué)氧化法進(jìn)行N-苯基甘氨酸的聚合，得到聚(N-苯基甘氨酸)PGNP，然后采用酰胺合成法合成PGNP-PEG-NH2，最后采用酰胺合成法合成PGNP-PEG-HA。該復(fù)合物溶液具有良好的光熱效果，在紅外光照射下可有效地有針對(duì)性地殺死癌細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞損傷較小，而且復(fù)合物本身無(wú)細(xì)胞毒性，水溶性好且水溶液穩(wěn)定。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【專(zhuān)利說(shuō)明】
本專(zhuān)利技術(shù)涉及光熱治療劑，屬于生物醫(yī)用材料
，具體涉及。本專(zhuān)利技術(shù)以N-苯基甘氨酸、雙端氨基聚乙二醇和透明質(zhì)酸為材料，采用酰胺化反應(yīng)，制備獲得聚(N-苯基甘氨酸)-聚乙二醇-透明質(zhì)酸的復(fù)合材料，所得產(chǎn)物具有水溶性，可用于靶向光熱治療。【
技術(shù)介紹
】光熱療法是利用光熱材料吸收特定波長(zhǎng)的光，通過(guò)非輻射衰減將吸收的能量轉(zhuǎn)化為熱導(dǎo)致局部環(huán)境溫度升高，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)病變部位的治療。而在治療過(guò)程中如果能夠賦予光熱材料靶向性，使得光熱材料能夠有針對(duì)性地進(jìn)入病變細(xì)胞，進(jìn)一步，通過(guò)吸收具有較好的組織穿透性及對(duì)人體傷害小的近紅外光對(duì)病變細(xì)胞進(jìn)行加熱，則可以不損傷正常組織，提高光熱療法的精確性及可控性。與傳統(tǒng)的手術(shù)、放療和化療等技術(shù)相比，光熱治療具有過(guò)程簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)或微創(chuàng)、并發(fā)癥少、恢復(fù)快、住院時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)，因而能有效緩解患者病痛，提高患者治療效果。聚苯胺由于其低沉本，導(dǎo)電性能好，獨(dú)特的摻雜機(jī)制被廣泛用于防腐涂料、電磁屏蔽、二次電池、電致變色材料、細(xì)胞增殖等方面。近來(lái)研究表明，聚苯胺可以被酸、路易斯酸、過(guò)渡金屬及堿金屬離子等摻雜，從聚苯胺堿形式的苯-苯結(jié)構(gòu)(EB)轉(zhuǎn)化為聚苯胺鹽形式的苯-醌結(jié)構(gòu)(ES)，從而導(dǎo)致高導(dǎo)電性和強(qiáng)近紅外吸收，可用做光熱治療試劑(Yang, J.；Choi, J.；Bang, D.；Ki m, E.；Lim, E.K.；Park, H.；Suh, J.S.；Lee, K.；Yoo, K.H.；Ki m, E.K.；Huh, Y.M.；Haam, S.Angew.Chem., Int.Ed.2011, 50, 441 - 444)。但聚苯胺是一類(lèi)具有苯胺長(zhǎng)鏈剛性結(jié)構(gòu)的聚合體，水溶性較差，這極大地限制了聚苯胺在生物醫(yī)學(xué)材料中的應(yīng)用。對(duì)于光熱治療應(yīng)該滿足良好水溶性、生物相容性等。目前，通過(guò)聚乙二醇化脂肪酸，聚(N-乙烯基吡咯烷酮)及聚乳酸摻雜或修飾，已經(jīng)成功地克服聚苯胺在光熱治療應(yīng)用過(guò)程中水溶性差，提高了材料近紅外光熱轉(zhuǎn)換效率(Yang，J.；Choi, J.;Bang，D.;Ki m, E.；Lim, E.K.；Park, H.；Suh, J.S.；Lee, Κ.；Yoo, Κ.H.；Ki m, E.K.；Huh, Y.M.；Haam, S.Angew.Chem., Int.Ed.2011, 50, 441 - 444 ；Ibarra, L.E.；Yslas, E.1.；Molina, M.A.；Rivarola, C.R.； Roman ini, S.；Barbero, C.A.；Rivarola, V.A.；Bertuzzi, M.L.LaserPhysics, 2013, 23:066004 ；Zhou, J.；Lu, Z.；Zhu, X.；ffang, X.；Liao, Y.；Ma, Z.；Li, F.B1materials, 2013, 34:9584-9592.)。然而，這些聚苯胺復(fù)合納米粒子的功能化是比較單一，如何進(jìn)一步提高治療效果，降低光熱試劑的毒性是需要解決的。因此，設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)功能多，生物相容性高，靶向性好的聚苯胺基材料，引人關(guān)注。【
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
】為了克服聚苯胺復(fù)合納米粒子用作光熱治療時(shí)的缺陷，提高治療效果，降低光熱試劑的毒性，設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)功能多，生物相容性高，靶向性好的聚苯胺基材料，本專(zhuān)利技術(shù)目的是在上述已有技術(shù)的基礎(chǔ)上，提供一種靶向光熱治療用水溶性復(fù)合物。本專(zhuān)利技術(shù)的靶向光熱治療用水溶性復(fù)合物，是由雙端氨基聚乙二醇以酰胺鍵在兩端分別結(jié)合著聚(N-苯基甘氨酸)和透明質(zhì)酸而構(gòu)成的聚(N-苯基甘氨酸)_聚乙二醇-透明質(zhì)酸三者結(jié)合的納米材料。聚(N-苯基甘氨酸)(PGNP)為N-取代乙酸的苯胺類(lèi)似物，為苯環(huán)的長(zhǎng)鏈結(jié)構(gòu)的導(dǎo)電高分子。Nabid等人利用磺化聚苯乙烯(SPS)作為模板用過(guò)硫酸銨化學(xué)氧化聚合N-苯基甘氨酸，形成水溶性聚N-苯基甘氨酸(Nabid，M.R.；Taheri, S.S.；Sedghi, R.；Entezami, A.A.1ranian Polymer Journal, 2008, 17 (5): 1-7.) 0 其產(chǎn)率和電導(dǎo)率隨著 SPS與N-苯基甘氨酸單體比值增加而降低的。SPS作為模板合成的聚N-苯基甘氨酸具備了聚苯胺的苯-醌結(jié)構(gòu)，其紫外表征發(fā)現(xiàn)合成的聚(N-苯基甘氨酸)在近紅外區(qū)域有吸收。基于聚苯胺的苯醌結(jié)構(gòu)具有近紅外吸收轉(zhuǎn)換為熱的性質(zhì)，那么聚(N-苯基甘氨酸)是否也存在光熱性能，并能應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)治療上，至今尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。而要作為光熱治療試劑需要具備水溶性好，生物體內(nèi)的穩(wěn)定性好，低毒性，迅速光熱轉(zhuǎn)換等條件。現(xiàn)有的模板法合成的聚(N-苯基甘氨酸)，模板劑不能達(dá)到完全清除，可能影響生物穩(wěn)定性及毒性。聚-(N-苯基甘氨酸)(PGNP)具有的羧基基團(tuán)或者-共軛體系可提供可修飾的位點(diǎn)，將可與其作用的功能性物質(zhì)結(jié)合，形成多功能體系。PGNP支鏈上含有羧基，可以與很多基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)，可以利用含有親水性分子修飾PGNP解決其水溶性問(wèn)題。聚乙二醇(PEG)具有好的親水性和生物相容性，普遍應(yīng)用于修飾生物醫(yī)學(xué)用的納米材料方面。可以阻止納米粒子的聚集，阻礙非特異性物質(zhì)與細(xì)胞的相互作用(Elsabahy，M.；ffooley, K.L.Chemical Society Reviews, 2012, 41 (7): 2545-2561 ；Cheng, L.；Yang, K.；Chen, Q.；Liu, Z..ACS Nano, 2012，6 (6): 5605-5613.)。本專(zhuān)利技術(shù)利用酰胺反應(yīng)將雙端氨基的聚乙二醇NH2-PEG-NH2修飾到PGNP上，形成復(fù)合材料PGNP-PEG-Nh2，提高其水溶性和生物兼容性。透明質(zhì)酸(HA)是由兩個(gè)雙糖單位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺組成的線狀的帶有負(fù)電荷的酸性多糖，內(nèi)側(cè)由于存在大量的羥基而產(chǎn)生強(qiáng)親水性，溶于水，不溶于有機(jī)溶劑。具有良好的生物相容性、生物可降解性、水溶性、無(wú)毒性等，在細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮重要用。在大多腫瘤細(xì)胞表面有過(guò)度表達(dá)的透明質(zhì)酸受體CD44(典型的有B16，HCT-116, MCF-7，Hela細(xì)胞)，而通過(guò)與⑶44的作用，其可以有效的選擇性鍵合細(xì)胞(Culty M, Nguyen HA, Underhill C B.J Cell B1l.1992，116 (4): 1055 - 1062)。因此，透明質(zhì)酸可以作為抗惡性腫瘤藥物的載體，實(shí)現(xiàn)革G向治療目的(Hyukjin L, Kyuri L, Tae GP.B1conjugate Chem.2008, 19, 1319-1325)。本專(zhuān)利技術(shù)的靶向光熱治療用水溶性復(fù)合物為聚(N-苯基甘氨酸)_聚乙二醇-透明質(zhì)酸(PGNP-PEG-HA)三者結(jié)合的復(fù)合材料，利用聚乙二醇將聚(N-苯基甘氨酸)的光熱轉(zhuǎn)換效應(yīng)和透明質(zhì)酸的良好水溶性及對(duì)癌細(xì)胞的靶向特性，結(jié)合起來(lái)，解決了聚(N-苯基甘氨酸)的水溶性，提高靶向光熱治療效果。在本專(zhuān)利技術(shù)的靶向光熱治療用水溶性復(fù)合物的復(fù)合體系中，一方面，聚(N-苯基甘氨酸)作為光熱治療劑參與疾病的治療；另一方面，透明質(zhì)酸既改善了聚苯胺的水溶性，其自身也具有靶向癌細(xì)胞的效果。試驗(yàn)證實(shí)，該P(yáng)GNP-PEG-HA復(fù)合物溶液具有良好的光熱效果，在紅本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種靶向光熱治療用水溶性復(fù)合物，是由雙端氨基聚乙二醇以酰胺鍵在兩端分別結(jié)合著聚(N?苯基甘氨酸)和透明質(zhì)酸而構(gòu)成的聚(N?苯基甘氨酸)?聚乙二醇?透明質(zhì)酸三者結(jié)合的納米材料。

【技術(shù)特征摘要】

【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：沈星燦，蔣邦平，張麗，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：廣西師范大學(xué)，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：廣西;45