本發(fā)明專利技術(shù)提供了兩種制備式4化合物的方法，方案一以5-溴噻吩-2-甲酸甲酯為原料，與6-((甲氨基)甲基)-3,4-二氫-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉(化合物1)反應(yīng)制得2-[N-(2-甲基-4-氧喹唑啉-6-甲基)-N-甲基]-氨基噻吩-2-甲酸甲酯，然后在堿的水溶液中水解，再與L-谷氨酸二乙酯經(jīng)縮合反應(yīng)制得式4化合物；方案二以5-溴噻吩-2-甲酸為原料與L-谷氨酸二酯經(jīng)縮合制得N-(5-溴噻吩-2-基)谷氨酸二乙酯，再與式1化合物反應(yīng)制得式4化合物；本發(fā)明專利技術(shù)還提供了一種制備雷替曲塞的方法，式4化合物在堿的水溶液中水解，再經(jīng)鹽酸酸化制得雷替曲塞。本發(fā)明專利技術(shù)采用的合成路線反應(yīng)步驟少，操作簡(jiǎn)便，對(duì)環(huán)境污染小，產(chǎn)品收率高。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及一種抗腫瘤藥物的合成，特別涉及一種。
技術(shù)介紹
雷替曲塞（Raltitrexed)是由英國(guó)Zeneca制藥公司于20世紀(jì)80年代末開發(fā)的 一種抗腫瘤藥物，其化學(xué)名稱為N--N-甲氨基]-2-噻吩基]-L-谷氨酸鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下所示： 文獻(xiàn)報(bào)道的主要有兩種，方法一以5-硝基-2-噻吩甲酸（2) 為起始原料，經(jīng)酯化、硝基還原后與乙酸酐發(fā)生酯化反應(yīng)得到5-(N-乙酰基氨基噻吩-2-甲 酸甲酯（5)。化合物（5)與碘甲烷在碳酸鉀作用下發(fā)生甲基化反應(yīng)，在鹽酸中脫保護(hù)后，再 發(fā)生酯化反應(yīng)制得5-(N-甲基）-氨基噻吩-2-甲酸甲酯（8)，化合物（8)在堿性條件下與 2-甲基-6-溴甲基-3-氫-喹唑啉-4-酮縮合、水解、酰氯化即可制得化合物（11)。化合 物（11)與L-谷氨酸二甲酯發(fā)生取代反應(yīng)、水解后得到雷替曲塞I。反應(yīng)式如下所示： 在此合成路線中，噻吩環(huán)上的硝基需用鐵粉還原，導(dǎo)致后處理困難；N原子上甲基 的引入需要使用碘甲烷，而碘甲烷毒性較大，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；且原料（2)上的羧基需兩 次酯化和水解，合成步驟復(fù)雜冗長(zhǎng)，反應(yīng)時(shí)間也較長(zhǎng)。 方法二是由N--L-谷氨酸二乙酯與2-甲 基-6-溴甲基-3-氫-喹唑啉-4-酮縮合、水解制得目標(biāo)產(chǎn)物雷替曲塞I。關(guān)鍵中間體 N--L-谷氨酸二乙酯是以2, 5-噻吩二甲酸為原料，經(jīng)縮 合、重排反應(yīng)、N甲基化、脫保護(hù)制得。反應(yīng)式如下所示： 在此合成路線中，其缺點(diǎn)是氮的甲基化反應(yīng)用到碘甲烷或者是硫酸二甲酯等原 料，其原料不易得，且毒性較大，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；在脫保護(hù)過程中，需要在三氟乙酸的強(qiáng) 酸環(huán)境下脫去保護(hù)基，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)所要解決的技術(shù)問題是提供一種抗癌藥物，該方法克 服了現(xiàn)有技術(shù)中原料不易得，環(huán)境污染大，合成步驟復(fù)雜冗長(zhǎng)，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)等缺陷，提高了 反應(yīng)總收率。 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本專利技術(shù)所提供路線如下： 方案一：以5-溴噻吩-2-甲酸甲酯為原料〇 方案一以5-溴噻吩-2-甲酸甲酯為原料，具體包括以下合成步驟： (1) 、以6-溴甲基-3, 4-二氫-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉為原料與甲胺水溶液發(fā)生 取代反應(yīng)制得6-((甲氨基）甲基）-3, 4-二氫-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉（化合物1); (2) 、化合物1與原料5-溴噻吩-2-甲酸甲酯在堿、催化劑和配體存在條件下發(fā)生反應(yīng) 制得2--氨基噻吩-2-甲酸甲酯（化合物 2)； (3) 、化合物2在堿的水溶液或有機(jī)溶劑中發(fā)生水解反應(yīng)制得2--氨基噻吩-2-甲酸（化合物3); (4) 、將L-谷氨酸二乙酯與化合物3在縮合劑作用下發(fā)生縮合反應(yīng)制得2--氨基-2-噻吩酰-L-谷氨酸二乙酯（化合物4); (5) 、化合物4在堿的水溶液中發(fā)生水解反應(yīng)，再經(jīng)鹽酸酸化制得雷替曲塞。 步驟（1)中的甲胺水溶液含量為40%，購(gòu)于阿拉丁試劑有限公司；甲胺與6-溴甲 基-3, 4-二氫-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉摩爾投料比控制在9:1~11:1。 步驟（2)中所述的堿為磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀與碳酸銫的復(fù)合堿或 磷酸鉀與碳酸鈉的復(fù)合堿，優(yōu)選磷酸鉀與碳酸鈉的復(fù)合堿；磷酸鉀與碳酸鈉的摩爾比為 1:2~2:1 ;此外堿的加入量為5-溴噻吩-2-甲酸甲酯的3倍當(dāng)量。 步驟（2)中所述的催化劑為碘化亞銅、氯化亞銅或溴化亞銅，優(yōu)選碘化亞銅；碘化 亞銅與5-溴噻吩-2-甲酸甲酯的摩爾比為1:20~1:5,優(yōu)選1:20。 步驟（2)中所述的配體選用N，N-二甲基乙醇胺、反-(1R，2R)-N，N\W-二甲基 1，2-環(huán)己烷二胺或1，10-鄰菲咯啉，優(yōu)選反_(1R，2R)-N，N\\\' -二甲基1，2-環(huán)己烷二胺； 配體與催化劑的摩爾比為2:1~4:1。 步驟⑵中所選用的溶劑為N，N_二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈、1，4-二氧六環(huán)或四氫 呋喃，優(yōu)選1，4-二氧六環(huán)。 步驟⑵中所選用的溫度為80°(：、100°(：、110°(：，優(yōu)選80°(：。 步驟（3)和（5)中所述的堿的水溶液為氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液或氫氧 化鋰水溶液，優(yōu)選氫氧化鋰水溶液。 步驟（4)中所述的縮合劑為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 (EDCI)和1-羥基苯并三氮唑（H0BT)，溶劑為干燥的N，N-二甲基甲酰胺（DMF)，此外還要 加入一定量的堿，常用的堿為N，N-二異丙基乙胺（DIPEA)、三乙胺、吡啶、六氟磷酸苯并三 唑-卜基-氧基三吡咯烷基（PyBop)，優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺（DIPEA)。 方案二以5-溴噻吩-2-甲酸為原料o 方案二以5-溴噻吩-2-甲酸為原料，具體包括以下合成步驟： (1) 、將L-谷氨酸二乙酯與原料5-溴噻吩-2-甲酸在縮合劑作用下于溶劑中縮合制得 N-(5-溴噻吩-2-基）谷氨酸二乙酯（化合物5); (2) 、以6-溴甲基-3, 4-二氫-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉為原料與甲胺水溶液發(fā)生 取代反應(yīng)制得6-((甲氨基）甲基）-3, 4-二氫-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉（化合物1); (3) 、化合物5與化合物1在堿、催化劑和配體存在條件下發(fā)生取代反應(yīng)制得 2--氨基-2-噻吩酰-L-谷氨酸二乙酯（化 合物4); (4) 、化合物4在堿的水溶液中發(fā)生水解反應(yīng)，再經(jīng)鹽酸酸化制得雷替曲塞。 步驟（1)中所述的縮合劑為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 (EDCI)和1-羥基苯并三氮唑（H0BT)，溶劑為干燥的N，N-二甲基甲酰胺（DMF)，此外還要 加入一定量的堿，常用的堿為N，N-二異丙基乙胺（DIPEA)、三乙胺、吡啶、六氟磷酸苯并三 唑-卜基-氧基三吡咯烷基（PyBop)，優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺（DIPEA)。 步驟⑵中的甲胺水溶液含量為40%，購(gòu)于阿拉丁試劑有限公司；甲胺與6-溴甲 基-3, 4-二氫-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉摩爾投料比控制在9:1~11:1。 步驟（1)和步驟⑵無(wú)先后順序。 步驟（3)中所述的堿為磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀與碳酸銫的復(fù)合堿或 磷酸鉀與碳酸鈉的復(fù)合堿，優(yōu)選磷酸鉀與碳酸鈉的復(fù)合堿；磷酸鉀與碳酸鈉的摩爾比為 1:2~2:1 ;此外堿的加入量為5-溴噻吩-2-甲酸甲酯的3倍當(dāng)量。 步驟（3)中所述的催化劑為碘化亞銅、氯化亞銅或溴化亞銅，優(yōu)選碘化亞銅；碘化 亞銅與5-溴噻吩-2-甲酸甲酯的摩爾比為1:20~1:5,優(yōu)選1:20。 步驟（3)中所述的配體選用N，N-二甲基乙醇胺、反_(1R，2R)-N，N\\\'-二甲基 1，2-環(huán)己烷二胺或1，10-鄰菲咯啉，優(yōu)選反_(1R，2R)-N，N\\\' -二甲基1，2-環(huán)己烷二胺； 配體與催化劑的摩爾比為2:1~4:1。 步驟⑶中所選用的溶劑為N，N_二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈、1，4-二氧六環(huán)或四氫 呋喃，優(yōu)選1，4-二氧六環(huán)。 步驟（3)中所選用的溫度為80°C、100°C、110°C，優(yōu)選80°C。 步驟（4)中所述的堿的水溶液為氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液或氫氧化鋰水 溶液，優(yōu)選氫氧化鋰水溶液。 和現(xiàn)有技術(shù)相比，本專利技術(shù)具有如下優(yōu)點(diǎn)： (1) 、合成路線短。現(xiàn)有技術(shù)的工藝流程分別為11步反應(yīng)和當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3 4 本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種制備式4化合物的方法，該方法包括如下步驟：(1)?6?溴甲基?3,4?二氫?2?甲基?4?氧代?6?喹唑啉與甲胺水溶液發(fā)生取代反應(yīng)制得式1化合物；(2)?式1化合物與原料5?溴噻吩?2?甲酸甲酯在堿、催化劑和配體存在條件下發(fā)生反應(yīng)制得式2化合物；(3)?式2化合物在堿的水溶液或有機(jī)溶劑中發(fā)生水解反應(yīng)制得式3化合物；(4)?式3化合物與L?谷氨酸二乙酯在縮合劑作用下發(fā)生縮合反應(yīng)制得式4化合物；。
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：阮詩(shī)文，詹家明，嚴(yán)恭超，徐麗萍，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：上海鼎雅藥物化學(xué)科技有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：上海;31
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