免疫耐受誘導物制造技術

本發明專利技術的目的是構建用于治療的免疫耐受誘導劑，所述治療其中將供體造血細胞移植到受體中以在受體中對供體細胞、組織或器官誘導免疫耐受。通過利用與共刺激通路阻遏物質相組合的含α-半乳糖神經酰胺的脂質體，可通過移植供體造血干細胞在受體中誘導造血嵌合體，使之可能在受體中對供體細胞、組織或器官誘導免疫耐受。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及用于治療的免疫耐受誘導劑，所述治療中將供體造血細胞移植到受體 中以在受體中對供體細胞、組織或器官誘導免疫耐受。
技術介紹
器官移植被認為是許多器官衰竭的最終的和唯一的根治療法。由于免疫抑制劑的 發展和進步，控制移植的器官的許多急性排斥變得可能。另一方面，由于長期施用免疫抑制 劑的毒性或目前的免疫抑制劑難以控制的慢性排斥，移植器官的長期存活率仍非良好。誘 導移植耐受目的在于允許器官移植受體的免疫系統識別移植的器官作為自體，并且，認為 一旦誘導免疫耐受，可能顯著減少免疫抑制劑的施用，且甚至可控制慢性排斥。為誘導免疫 耐受，已報道了許多研究結果，且現還已報道了一些臨床應用。然而，其機制尚不明確，且尚 未建立安全可靠的方法。 Ildostad等人已報道，在利用大鼠進行的實驗中，在利用950cGy輻射之后，實施 富集有供體骨髓中的移植物存活促進細胞（協助細胞）的骨髓移植，從而促進了骨髓移植 物的移植，并且還增殖了調控t細胞（Treg)以預防GVHD (非專利文獻1)。Leventhal等 人已進行了利用協助細胞同時進行骨髓移植和腎移植的臨床試驗，并用供體細胞替換了 受體的所有血細胞，從而在不使用免疫抑制劑的情況下成功地移植了移植物，并且還抑制 GVHD(非專利文獻2)。雖然顯示了可通過建立混合嵌合體誘導對移植器官的免疫耐受，但 在其實驗中實施了幾乎是清髓性的密集預處理，因此難以將該預處理應用至所有的器官衰 竭患者。在骨髓移植之前對細胞處理的需要也使得該治療的普及變得困難。 S. Strober等人已顯示在分級總淋巴照射（TLI)之后在骨髓移植中未導致移植物 抗宿主病（GVHD)，且混合嵌合體的狀態長期持續，且已報道其原因為在預處理之后自然殺 傷T(NKT)細胞變為主要（非專利文獻3)。并且，其描述了混合嵌合體和移植心臟的耐受 通過同時在TLI之后進行骨髓移植和心臟移植獲得（非專利文獻4)，且然后通過相似的方 案在人類中進行HLA相容性腎移植（非專利文獻5)。其在動物實驗中施用的放射照射為 240cGy x 10倍的相當高的劑量，雖然除淋巴器官之外的軀體受到保護，因為其為分級照 射，處理周期也是長的，并且，抗胸腺細胞球蛋白（ATG)的施用也是需要的，但其副作用是 無法忽視的。更期望盡可能使用更低劑量輻射和不使用具有細胞毒性諸如ATG的藥劑的方 案。 DH. Sachs等人已報道1989年世界上首次通過引入混合嵌合體來誘導對移植器官 的免疫耐受（非專利文獻6)。此后，他們已發現以更少侵入性的方式誘導免疫耐受的方案， 其通過抑制T細胞的功能、通過胸腺照射和抗T細胞抗體的組合使用（非專利文獻7)、和 ADDIN EN. CITE ADDIN EN. CITE. DATA或非清髓劑量（3Gy)的總身體照射（TBI)、共刺激阻 滯劑（CB)和抗T細胞抗體的組合使用（非專利文獻8和9)。他們有時添加CTLA4-Ig至 2mg的作為CB的抗CD40L抗體，但已知抗CD40配體（L)抗體具有血栓癥的問題（非專利文 獻10)，和CTLA4-Ig還導致對于感染的易感性，且因此，這樣的CB關于實踐應用具有副作 用的問題。因此，需要避免使用這類藥劑，或減少量或盡可能的不使用這類藥劑的方案。并 且，他們的方案在MHC錯配組合中是有效的，但其承認嵌合體的誘導性在Full alio中降低 了（非專利文獻11)。然而，他們通過應用這類方案而試圖在猴和人類中進行臨床應用，從 而在某些程度上取得了免疫耐受誘導的成功（非專利文獻12)。在這些實驗中，未檢查NKT 細胞的涉及。然而，基于NKT細胞對于誘導胸腺嵌合體是重要的報道（非專利文獻4)，以及 NKT細胞對于通過共刺激阻遏進行的免疫耐受誘導是必需的報道（非專利文獻5)，可假定 NKT細胞還在Sachs等人的系統中起重要作用。可假定的是，T細胞對于生成對于NKT細胞 在免疫耐受中的作用有利的狀態是需要的，同樣基于Ikehara等人的異種胰島移植的報道 (非專利文獻6)。基于這些報道，提出了通過NKT細胞的活化誘導混合嵌合體的可能性。 另一方面，Nierlich等人描述了在基于CB的混合嵌合體模型中NKT細胞的活化 相當抑制性地作用于通過液體a-半乳糖神經酰胺（下文中，可縮寫為"a-GalCer"）對免 疫耐受的誘導（非專利文獻7)，和Seino等人公開了液體a -GalCer在心臟移植中僅顯示 了延長移植的微弱作用（非專利文獻8)。認為該現象被視作由以下事實所致，NKT在起控 制免疫性作用的同時也在活化免疫性中起作用。NKT細胞如何切換該兩種相反作用的詳細 機制尚不清楚。已知，對于NTK細胞類似于一般T細胞，也存在多個共刺激系統（非專利文 獻13)，且已知以上所陳述的抗⑶40L抗體和CTLA-Ig通過NKT抑制免疫性的活化（非專利 文獻14)。然而，關于通過NKT細胞的活化和CB的組合使用獲得移植免疫性的控制仍無報 道。 還通過利用a -GalCer的衍生物試圖人工控制移植免疫性，并已報道將其應用于 移植（非專利文獻15)。然而，其作用是受限的，通過利用a-GalCer的衍生物與作為免疫 抑制劑的雷帕霉素（rapamycin)組合僅略微提高了小鼠的心臟移植的存活率。 包括本專利技術人在內的小組已報道脂質體a -GalCer經由抗原呈遞細胞⑶Id呈遞 給iNKT細胞，而與免疫控制相關的作用與液體a -GalCer相比較是高的（非專利文獻16)， 且當在清髓骨髓移植中施用脂質體a -GalCer時，即使形成全嵌合體，通過Treg的增殖而 抑制了 GVHD(非專利文獻11)。并且，顯示了含有作為a -GalCer的KRN7000的脂質體具有 IL-10產生T細胞的誘導作用，并對IgE抗體產生具有抑制作用（而僅通過液體a -GalCer 其并不表現出來），且所述脂質體還可用作過敏性疾病、自身免疫病和GVHD的預防劑或治 療劑（專利文獻17和專利文獻1)。 現有技術文獻 專利文獻 專利文獻 1 :W0 2005/120574 非專利文獻 非專利文獻 1 :Cardenas PA, Huang Y, Ildstad ST. The role of pDC, recipient T(reg)and donor T(reg)in HSC engraftment:Mechanisms of facilitation. Chimerism 2011 ;2(3) :65。 非專利文獻 2 :Leventhal J, Abecassis M, Miller J, et al. Chimerism and tolerance without GVHD or engraftment syndrome in HLA-mismatched combined kidney and hematopoietic stem cell transplantation.Sci Transl Med2012 ； 4(124):124ra28〇 非專利文獻 3 :Lan F，Zeng D，Higuchi M，Huie P，Higgins JP，Strober S. Predominance of NK1. 1本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種用于下述療法的免疫耐受誘導劑，所述療法中將供體造血細胞移植到受體中以在所述受體中對供體細胞、組織或器官誘導免疫耐受，所述免疫耐受誘導劑包括含α?半乳糖神經酰胺的脂質體和抑制共刺激途徑的物質。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：平井敏仁，尾本和也，田邊一成，川口繪美，石井保之，森田晴彥，
申請(專利權)人：株式會社雷吉姆恩，
類型：發明
國別省市：日本;JP