制備磺酰氯化合物的方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)的目的是，提供磺酰基吡咯化合物的制備方法中所使用的中間體的制備方法，所述磺酰基吡咯化合物用作藥物。本發(fā)明專利技術(shù)涉及制備磺酰基吡咯化合物(VI)的方法，該方法包括：在氯苯或三氟甲苯的溶劑中，將吡啶-3-磺酸化合物與五氯化磷反應(yīng)，得到吡啶-3-磺酰氯化合物；然后，不進(jìn)行分離該吡啶-3-磺酰氯化合物，將該吡啶-3-磺酰氯化合物與化合物(III)反應(yīng)，得到化合物(IV)；然后，使化合物(IV)進(jìn)行還原胺化反應(yīng)，制備磺酰基吡咯化合物(VI)。(在式(III)中，R2是烴基，等等，R3和R4各自獨(dú)立地是氫原子)(在式(IV)中，R1是任選取代的吡啶-3-基，其它符號(hào)如上所定義)(在式(VI)中，R5是烷基，其它符號(hào)如上所定義)。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及吡咯化合物的制備方法中所使用的磺酰氯化合物的制備方法，所述吡 咯化合物用作藥物，尤其用作酸分泌的抑制劑，等等。 (專利技術(shù)背景） 在1位帶有取代的磺酰基的吡咯化合物（在下文中，稱為磺酰基吡咯化合物）用 作酸分泌的抑制劑（質(zhì)子栗抑制劑），以及腫瘤疾病和自身免疫疾病的治療藥物（專利文獻(xiàn) 1 _3) 〇 例如，作為具有酸分泌抑制活性的化合物，專利文獻(xiàn)1描述了下式所代表的化合 物， 其中，r1是任選與苯環(huán)或雜環(huán)稠合的單環(huán)含氮雜環(huán)基，并且任選具有取代基； r2是任選取代的C 6 14芳基、任選取代的噻吩基或任選取代的吡啶基； r3和r 4各自獨(dú)立地是氫原子，或r 3和r 4中的一個(gè)是氫原子，另一個(gè)是任選取代的 低級(jí)烷基、酰基、鹵素原子、氰基或硝基； r5是烷基，或其鹽。 作為磺酰基吡咯化合物的制備方法，專利文獻(xiàn)2描述了使用吡咯-3-甲酸酯的下 列方法： 其中，每個(gè)符號(hào)如專利文獻(xiàn)2所述。 專利文獻(xiàn)3描述了磺酰基吡咯化合物的下列制備方法： 其中，每個(gè)符號(hào)如專利文獻(xiàn)3所述。 作為磺酰氯化合物的制備方法，專利文獻(xiàn)4和5描述了下列方法：在三氯氧磷或甲 苯的溶劑中，吡啶-3-磺酸與五氯化磷反應(yīng)，得到吡啶-3-磺酰氯。專利文獻(xiàn)6描述了下列 方法：不使用溶劑，吡啶-3-磺酸與五氯化磷反應(yīng)，得到吡啶-3-磺酰氯。專利文獻(xiàn)1 : W〇2〇〇6/〇36〇24 專利文獻(xiàn) 2 : W02007/026916 專利文獻(xiàn) 3 : W02004/103968 專利文獻(xiàn) 4 : W02008/003703 專利文獻(xiàn) 5 : W095/04531 專利文獻(xiàn) 6 : US-B-2003/0069299 本專利技術(shù)概述目的是，提供更有效地，所述磺酰氯化合物在用作藥物 的磺酰基吡咯化合物的制備方法中使用。 本專利技術(shù)人對(duì)用作酸分泌抑制劑的磺酰基吡咯化合物的制備方法進(jìn)行了深入的研 究，尤其是式（VI)所代表的化合物 其中，R1是任選取代的吡啶-3-基，R2是任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，R 3 和R4各自獨(dú)立地是氫原子、任選取代的烷基、酰基、任選取代的羥基、任選取代的氨基或鹵 素原子，R 5是烷基，或其鹽。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了吡啶-3-磺酰氯化合物的新的制備方法，其特征在 于：在吡啶-3-磺酸化合物與五氯化磷反應(yīng)得到吡啶-3-磺酰氯化合物的反應(yīng)中，所述反應(yīng) 在氯苯或三氟甲苯的溶劑中進(jìn)行，由此完成本專利技術(shù)。 也就是說，本專利技術(shù)涉及下列專利技術(shù)。 吡啶-3-磺酰氯化合物的制備方法，所述制備方法包括：在氯苯或三氟甲苯 (trifluoromethylbenzene)的溶劑中，將吡啶-3-磺酸化合物與五氯化磷反應(yīng)，得到P比 啶-3-磺酰氯化合物； 式（IV)所代表的化合物或其鹽的制備方法 其中，R1是任選取代的吡啶-3-基，R2是任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，R 3 和R4各自獨(dú)立地是氫原子、任選取代的烷基、酰基、任選取代的羥基、任選取代的氨基或鹵 素原子， 所述方法包括：不進(jìn)行分離，將按照上述的制備方法獲得的下式（II)所代表 的吡啶-3-磺酰氯化合物 R-SO^KII) 其中，R1如上所述， 與式（III)所代丟的仆,會(huì)物成苴赴講軒6 W 其中，每個(gè)符號(hào)如上所述； 式（VI)所代表的化合物或其鹽的制備方法 其中，R1是任選取代的吡啶-3-基，R 2是任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，R3 和R4各自獨(dú)立地是氫原子、任選取代的烷基、酰基、任選取代的羥基、任選取代的氨基或鹵 素原子，R 5是烷基， 所述方法包括：不進(jìn)行分離，將上述的制備方法獲得的下式（II)所代表的吡 啶-3-磺酰氯化合物 R-SO^KII) 其中，R1如上所述， 與式（III)所代表的化合物或其鹽進(jìn)行反應(yīng) 其中，每個(gè)符號(hào)如上所述，得到式（IV)所代表的化合物或其鹽， 其中，每個(gè)符號(hào)如上所述， 將該化合物與式（V)所代表的化合物或其鹽在還原劑的存在下進(jìn)行反應(yīng) R5-NH2 (V) 其中，R5如上所述； 上述或的制備方法，其中，R1是未取代的吡啶-3-基； 上述_的任一項(xiàng)的制備方法，其中，R2是任選取代的苯基； 上述的制備方法，其中 R1是未取代的吡啶-3-基， R2是2-氟苯基， R3和R4各自是氫原子； 上述的制備方法，其中 R1是未取代的吡啶-3-基，R2是2-氟苯基， R3和R4各自是氫原子， R5是甲基。 本專利技術(shù)的效果 按照本專利技術(shù)的方法，由于吡啶-3-磺酸化合物與五氯化磷反應(yīng)得到吡啶-3-磺酰 氯化合物的反應(yīng)是在氯苯或三氟甲苯的溶劑中進(jìn)行的，所以與上述常規(guī)方法相比，可以避 免處理（中和與蒸餾操作）三氯氧磷的廢物，這涉及到安全性。另外，可以容易地控制該反 應(yīng)，并且可以抑制反應(yīng)失控。由此，可以方便和安全地獲得吡啶-3-磺酰氯化合物。當(dāng)甲苯 用作上述反應(yīng)的溶劑時(shí)，可以形成副產(chǎn)物。在本專利技術(shù)的方法中，由于氯苯或三氟甲苯用作 溶劑，不會(huì)形成這種副產(chǎn)物，可以獲得高產(chǎn)率、高純度地獲得吡啶-3-磺酰氯化合物。由于 分配和洗滌反應(yīng)混合物，所以，不用經(jīng)過分離，吡啶-3-磺酰氯化合物就可以直接用于下一 步，并且可以有效和方便地制備磺酰基吡咯化合物。此外，由于從吡啶-3-磺酸化合物制備 的吡啶-3-磺酰氯化合物不用分離就可使用，所以，可以低成本地制備磺酰基吡咯化合物。本專利技術(shù)涉及吡啶-3-磺酰氯化合物的制備方法，所述制備方法包括：在氯苯或三 氟甲苯的溶劑中，吡啶-3-磺酸化合物與五氯化磷反應(yīng)，得到吡啶-3-磺酰氯化合物。作為本專利技術(shù)的另一個(gè)實(shí)施方案，使用本專利技術(shù)的制備方法所獲得的吡啶-3-磺酰氯 化合物（不用分離），可以有效地制備用作酸分泌抑制劑的磺酰基吡咯化合物，或其鹽以及 其中間體，尤其是式（VI)所代表的化合物， 其中，R1是任選mtfw疋整，k定整現(xiàn)1士選取代的雜環(huán)基， R3和R4各自獨(dú)立地是氫原子、任選取代的烷基、酰基、任選取代的羥基、任選取代的氨基或 鹵素原子，R 5是烷基（在下文中，有時(shí)稱為化合物（VI))。化合物（VI)和其鹽顯示了非常 強(qiáng)的質(zhì)子栗抑制作用。由于化合物（VI)和其鹽可逆地并且以K +拮抗劑的抑制方式來抑制 質(zhì)子栗（H+/K+-ATP酶）活性，結(jié)果，它們抑制酸分泌，有時(shí)將它們稱為鉀競(jìng)爭(zhēng)性的酸阻斷劑 (P-CAB)或酸栗拮抗劑（APA)。從給藥開始，化合物（VI)和其鹽能夠使作用快速表達(dá)，并且 顯示出最大效果。此外，它們的特征在于：對(duì)代謝多態(tài)性的影響更小、細(xì)胞毒性低、細(xì)胞色素 P450 (CYP)抑制活性和hERG抑制活性弱、作用的持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。因此，按照本專利技術(shù)的制備方法 獲得的化合物（VI)和其鹽臨床上用作預(yù)防或治療下列疾病的藥物：消化性潰瘍（例如，胃 潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合處潰瘍、由非留體消炎劑所引起的潰瘍、由于手術(shù)后的應(yīng)激反應(yīng) 所造成的潰瘍，等等）、卓-艾氏綜合征、胃炎、糜爛性食管炎、反流性食管炎、癥狀性胃食管 反流病（癥狀性GERD)、Barrett's食道、機(jī)能性消化不良、胃癌、胃MALT淋巴瘤或胃酸過多 癥；還用作復(fù)發(fā)性消化性潰瘍、急性應(yīng)激性潰瘍、出血性胃炎、由于侵入性應(yīng)激反應(yīng)所引起 的上胃腸道出血或由非留體消炎藥所引起的潰瘍的抑制劑，等等。由于化合物（VI)和其鹽 顯示了低毒性、優(yōu)良的水溶性、體內(nèi)動(dòng)力學(xué)和效果表達(dá)，所以，它們還用作藥物。由于化合物 (V本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
吡啶?3?磺酰氯化合物的制備方法，所述制備方法包括：在氯苯或三氟甲苯的溶劑中，吡啶?3?磺酸化合物與五氯化磷反應(yīng)，得到吡啶?3?磺酰氯化合物。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：真島桂介，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：武田藥品工業(yè)株式會(huì)社，
類型：發(fā)明
國別省市：日本;JP