本發明專利技術涉及L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸鹽的I型結晶及制備方法。所述制備方法包括將任意晶型或無定型的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸鹽固體在單一的有機溶劑或者他們的混合有機溶劑中結晶得到L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸鹽I型結晶。本發明專利技術所得到L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸鹽I型結晶具備良好的晶型穩定性和化學穩定性，并且所用結晶溶劑低毒低殘留，可更好地用于臨床治療。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素）酯三氟乙酸鹽的I型結晶及其制備方 法和用途。
技術介紹
式⑴化合物為L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素）酯三氟乙酸鹽，它是以冬凌草甲素為母核，經過改造修飾后，所得到的冬凌草甲素酯衍生物；冬凌草甲 素（Oridonin)，是從冬凌草中提取出來的一種貝殼杉烯二萜類天然有機化合物，占冬凌草 有效成分的90%以上，是抗腫瘤的主要活性成分。但是冬凌草甲素口服生物利用度不足5%，不能達到有效的血藥濃度；同時，冬凌 草甲素幾乎不溶于水，采用靜脈給藥較為困難。因此對其結構進行修飾改造，改善其水溶性 和活性，將其開發成為新的抗腫瘤藥物，是目前冬凌草甲素研究的重要方向。經過資料調研 及實驗研究，發現冬凌草甲素的14-位羥基與L-丙氨酸酯化后，產物不僅水溶性良好，而且 在大鼠和犬體內的轉化率分別可達94. 1 %和128%。經藥理毒理實驗驗證，該化合物不僅 具有與冬凌草甲素相似的活性，而且在體外血漿及體內都能迅速轉化為冬凌草甲素，發揮 出冬凌草甲素的藥效活性；毒性研究結果顯示本品毒性較小，無遺傳毒性的擔憂；此外，本 品克服了因使用非水刺激性溶媒造成靜脈炎和特殊制劑引起過敏的副作用，家兔血管刺激 性試驗顯示本品對血管無刺激性，豚鼠全身過敏試驗也未見過敏現象，有效解決了冬凌草 甲素成藥的上述問題。考慮到冬凌草甲素衍生物的高活性及不穩定性的問題，我們進一步的研究了 L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素）酯三氟乙酸鹽的晶型以及制備方法。本領域技術人員知道， 藥用的活性成分的晶型結構往往影響到該藥物的化學穩定性，結晶條件及儲存條件的不同 有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說， 無定型的藥物產品沒有規則的晶型結構，往往具有其它缺陷，比如產物穩定性較差，析晶較 細，過濾較難，易結塊，流動性差等。因此，改善上述產物的各方面性質是很有必要的，我們 需要深入研究找到晶型純度較高并且具備良好化學穩定的新晶型。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素）酯三氟乙酸鹽的穩定晶 型以及制備該晶型的方法。 我們考察了L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素）酯三氟乙酸鹽在不同結晶條件下得到 的一系列結晶產物，對所得結晶產物進行了X-衍射及DSC檢測，發現L-丙氨酸-(14-冬凌 草甲素）酯三氟乙酸鹽在常規的結晶條件下，可以得到一種穩定性良好的晶型，我們稱其 為I型結晶。本申請中的I型結晶的DSC圖譜顯示在234°C附近有熔融吸熱峰，X-射線粉 末衍射圖譜如圖1所示，使用Cu-Ka輻射，以2 0角度和晶面間距（d值）表示的X-射線粉 末衍射圖譜，其中在 6. 85 (12. 89)，8. 09 (10. 92)，11. 30 (7. 82)，13. 71 (6. 45)，14. 08 (6. 29)， 14. 35(6. 17), 16. 40(5. 40) , 17. 41 (5. 09) , 18. 19(4. 87) , 18. 44(4. 81) ,20. 12(4. 41), 21. 17 (4. 19) , 23. 38 (3. 80) , 23. 88 (3. 72) , 24. 42 (3. 64) , 24. 84 (3. 58) , 25. 72 (3. 46), 26. 46 (3. 37)，27. 22 (3. 27)，28. 40 (3. 14)，29. 38 (3. 04)，31. 26 (2. 86)和 31. 79 (2. 81)有特 征峰。 本專利技術制備I型結晶的方法中，可作為原料使用的存在形態沒有特別限定，可以 使用任意晶型或無定型固體，本專利技術的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素）酯三氟乙酸鹽I型結 晶的制備方法為： 在用某些低級有機溶劑，優選含碳原子數小、同時能夠揮發并可用作結晶溶劑的 醇類、酮類、酯類、鹵代烴等極性有機溶劑，或它們的混合溶液；更優選為丙酮、乙酸乙酯、甲 醇、乙醇、異丙醇、異丙醚或它們的混合物作為L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素）酯與三氟乙酸 鹽的重結晶溶劑。析晶時可以用單一溶劑，也可以用選自以上有機溶劑的混合溶劑。 具體的，本專利技術提供的制備L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素）酯三氟乙酸鹽I型結晶 的方法包括以下步驟： (1)將N-Boc-L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素）酯與三氟乙酸，或者將L-丙氨 酸-(14-冬凌草甲素）酯三氟乙酸鹽固體溶解于適量的有機溶劑中，攪拌析晶；或者加入反 溶劑，攪拌析晶； ⑵過濾、洗滌、干燥； 其中，所述的有機溶劑選自碳原子數小于等于3的醇類、鹵代烴、酮類、酯類中的 一種或幾種，或者為選自碳原子數小于等于3的醇類、鹵代烴、酮類、酯類中的任意一種或 幾種與碳原子數小于等于3的醚類的混合溶劑。 在本專利技術優選的實施方案中，所述的有機溶劑選自碳原子數小于等于3的酮類、 醇類、酯類的一種或幾種，或者為選自酮類、醇類、酯類中的任意一種或幾種與醚類的混合 溶劑。 進一步地，最優選的單一溶劑為乙酸乙酯。 在本專利技術的一個實施方案中，優選的混合有機溶劑為丙酮/異丙醚，二者比例沒 有特別限制，在本專利技術優選的實施方案中，二者體積比為1 :2。 重結晶的方法沒有特別限定，可以用通常的重結晶操作方法進行。例如，可以將原 料L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素）酯三氟乙酸鹽在有機溶劑中攪拌溶解后，常溫攪拌析晶， 結晶完成后，經過濾干燥，即可得到所需要的結晶。所濾取的結晶體通常在減壓下，常溫條 件下進行真空干燥，就能達到去除重結晶溶劑的效果。 通過差示掃描熱分析（DSC)、X-衍射圖譜測定，對得到的L-丙氨酸-(14-冬凌草 甲素）酯三氟乙酸鹽結晶體進行了晶型研究，同時對所得結晶的溶劑殘留進行了檢測。 按照本專利技術的方法制備的L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素）酯三氟乙酸鹽結晶不含 有或僅含有較低含量的殘留溶劑，符合國家藥典規定的有關醫藥產品殘留溶劑的限量要 求，因而本專利技術的結晶可以較好地作為醫藥活性成分使用。 經研究表明，本專利技術制備L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素）酯三氟乙酸鹽I型結晶在 研磨、壓力和受熱等條件下，晶型穩定性良好，能夠滿足生產運輸儲存的藥用要求，生產工 藝穩定可重復可控，能夠適應于工業化生產。【附圖說明】 圖1為L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素）酯三氟乙酸鹽的I型結晶的X-射線粉末衍 射圖譜。 圖2為L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素）酯三氟乙酸鹽的I型結晶的DSC圖譜。 圖3為L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素）酯三氟乙酸鹽的無定型固體的X-射線粉末 衍射圖譜。 圖4為L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素）酯三氟乙酸鹽的無定型固體的DSC圖譜。【具體實施方式】 以下將結合實施例更詳細地解釋本專利技術，本專利技術的實施例僅用于說明本專利技術的技 術方案，并非限定本專利技術的實質和范圍。 實驗所用的測試儀器 1、DSC譜儀器型號：MettlerToledoDSCIStareSystem 吹掃氣：氮氣升溫速率：10.0°C/min溫度范圍：40-25(TC 2、X-射線衍射譜 儀器型號：BrukerD8FocusX-射線粉末衍射儀 射線：單色Cu-Ka射線（又=丨.5406A) 掃描方式：0 /2 0，掃描范圍：2-40°電壓：4本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種L?丙氨酸?(14?冬凌草甲素)酯三氟乙酸鹽的I型結晶，其特征在于使用Cu?Ka輻射，得到以2θ角度和晶面間距表示的X?射線粉末衍射圖譜，所述結晶具有如圖1所示的X?射線粉末衍射圖譜，其中在約6.85(12.89)，8.09(10.92)，11.30(7.82)，13.71(6.45)，14.08(6.29)，14.35(6.17)，16.40(5.40)，17.41(5.09)，18.19(4.87)，18.44(4.81)，20.12(4.41)，21.17(4.19)，23.38(3.80)，23.88(3.72)，24.42(3.64)，24.84(3.58)，25.72(3.46)，26.46(3.37)，27.22(3.27)，28.40(3.14)，29.38(3.04)，31.26(2.86)和31.79(2.81)有特征峰。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：孫飄揚，武乖利，邱振均，陳永江，沈靈佳，
申請(專利權)人：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32
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