一種阿托伐他汀鈣手性中間體的合成方法技術

本發明專利技術公開了一種阿托伐他汀鈣手性中間體的合成方法，屬于醫藥中間體的合成技術領域。本發明專利技術的技術方案要點為：該工藝路線不僅避免了化學合成法中丁基鋰、氰化鉀和高碘酸等危險、劇毒、價格昂貴藥品的使用，而且由于四異丙基氧鈦和S-聯苯酚混合手性催化劑的使用使產品的ee值得到有效提高，該合成方法原料廉價易得，路線操作簡單，重復性好而且收率很高，適合工業化生產。

【技術實現步驟摘要】
一種阿托伐他汀鈣手性中間體的合成方法
本專利技術屬于醫藥中間體的合成
，具體涉及一種阿托伐他汀鈣手性中間體的合成方法。
技術介紹
阿托伐他汀鈣是美國輝瑞公司(Pfizer)在1997年推出的強效降脂藥。阿托伐他汀鈣是可以同時降低總膽固醇和甘油三酯的藥物，屬3-羥基-3-甲基-戊二酰-輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑。由于阿托伐他汀鈣適用于總膽固醇和甘油三脂雙指標增高的同時治療，2008年美國心臟學會、卒中學會在《缺血性卒中及短暫性腦缺血發作的二級預防指南》中強調采用他汀類藥物強化降脂并重點推薦阿托伐他汀鈣，這就更加奠定了其為大品種和長市場周期的大藥地位。阿托伐他汀鈣自2002年以來，一直位居全球暢銷藥物(blockbuster)榜首位置。2014年阿托伐他汀鈣全球銷售額130億美元，是當之無愧的全球大品種藥物。2-((4R,6R)-6-(2-氨乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己環-4-基)乙酸叔丁酯是合成阿托伐他汀鈣的關鍵手性中間體。目前該中間體的化學合成技術中要用到易燃易爆的丁基鋰試劑，反應條件較為苛刻，尤其是要用到劇毒的氰化鉀，另外所用的高碘酸價格昂貴，從工業化角度講，生產條件苛刻，成本高；從環境角度講，污染嚴重，因此按原有工藝將該品種做大有很大難度，嚴重阻礙了該產品的產業化進程。該手性中間體生物催化合成技術方面，生物酶法專一性強，所得產品ee值高，優于化學法手性拆分，通過生物酶法獲得的高ee值的手性中間體，降低了去除手性雜質的難度，并且生物酶法大大縮短了產品的合成工藝，避免了危險性或高毒性物質以及昂貴化合物的使用，使操作更加簡練，成本明顯降低，污染物排放更少，更符合綠色化學的要求。目前阿托伐他汀鈣關鍵手性中間體生物催化合成法有兩種，一種是應用乳酸桿菌(高)依賴醇脫氫酶NADP(H)-dependentalcoholdehydrogenase(LBADH)酶催化，另外一種應用2-脫氧-D-核糖-5-磷酸醛縮酶催化deoxyribosephosphatealdolase(DERA)。LBADH酶催化國外已有文獻報道，但用LBADH酶催化需要輔酶(NADP+)，技術程序復雜，并且輔酶國內沒有生產，進口價格昂貴，成本較高，所以此酶催化僅適用于實驗室水平研究，無法進一步工業化生產。近幾年來，用DERA酶催化已有少量報道，相比LBADH酶，該DERA酶催化效率和產率高，且不需要輔酶。但目前文獻報道的DERA酶主要從野生菌中提取，提取程序復雜，產量較低，而且酶不易保存，容易失活，很難適應工業化生產。
技術實現思路
本專利技術解決的技術問題是提供了一種原料廉價易得、路線操作簡單、重復性好且收率較高的阿托伐他汀鈣手性中間體的合成方法。本專利技術為解決上述技術問題采用如下技術方案，一種阿托伐他汀鈣手性中間體的合成方法，其特征在于具體步驟為：A、在甲醇中由呋喃和液溴制備1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯；B、1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯在甲硫醚中經臭氧氧化生成1,1-二甲氧基乙醛；C、1,1-二甲氧基乙醛在催化劑無水氧化鋁的催化作用下與硝基甲烷發生加成反應生成1,1-二甲氧基-2-羥基-3-硝基丙烷；D、1,1-二甲氧基-2-羥基-3-硝基丙烷在乙酸酐和吡啶混合催化劑的催化作用下脫水得到1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯；E、以冰乙酸為溶劑，1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯在催化劑多聚磷酸的催化作用下水解得到3-硝基-2-丙烯醛；F、溴乙酰乙酸叔丁酯與鋅粉在1,2-二溴乙烷和三甲基氯硅烷混合催化劑的催化作用下生成溴乙酰乙酸叔丁酯有機鋅試劑；G、3-硝基-2-丙烯醛和溴乙酰乙酸叔丁酯有機鋅試劑在四異丙基氧鈦和S-聯萘酚混合催化劑的催化作用下得到(5S)-7-硝基-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸叔丁酯；H、(5S)-7-硝基-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸叔丁酯在催化劑硼氫化鈉的催化作用下經羰基還原得到(3R,5S)-7-硝基-3,5-二羥基-6-庚烯酸叔丁酯；I、(3R,5S)-7-硝基-3,5-二羥基-6-庚烯酸叔丁酯在催化劑對甲苯磺酸的催化作用下與丙酮反應得到2-((4R,6S)-6-(2-硝乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己環-4-基)乙酸叔丁酯；J、2-((4R,6S)-6-(2-硝乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己環-4-基)乙酸叔丁酯在鈀碳催化劑的催化作用下經雙鍵加成和硝基還原得到2-((4R,6R)-6-(2-氨乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己環-4-基)乙酸叔丁酯。進一步限定，步驟A的具體過程為：在反應容器中加入呋喃和甲醇，在氮氣保護下于-50℃滴加液溴反應，反應結束后升至室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液調節反應液的pH為7-8，蒸出甲醇，再用乙酸乙酯萃取后蒸出乙酸乙酯得到1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯。進一步限定，步驟B的具體過程為：在反應容器中加入1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯和甲硫醚，在氮氣保護下于-10℃注入臭氧，控制反應溫度不變，反應結束后升至室溫，蒸出溶劑后得到1,1-二甲氧基乙醛。進一步限定，步驟C的具體過程為：在反應容器中將1,1-二甲氧基乙醛、硝基甲烷和催化劑無水氧化鋁加入到DMF中，在氮氣保護下加熱至130℃反應，反應結束后降至室溫，加入飽和氯化鈉溶液，再用二氯甲烷萃取，蒸除溶劑后得到1,1-二甲氧基-2-羥基-3-硝基丙烷。進一步限定，步驟D的具體過程為：在反應容器中于0-5℃將1,1-二甲氧基-2-羥基-3-硝基丙烷的二氯甲烷溶液滴入含有乙酸酐和吡啶的混合催化劑的二氯甲烷溶液中，滴加完后于室溫攪拌反應，反應結束后經水洗、萃取、蒸除有機相得到1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯。進一步限定，步驟E的具體過程為：在反應容器中將1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯和催化劑多聚磷酸置于溶劑冰乙酸中，室溫反應，反應結束后經水洗、萃取、蒸除溶劑得到3-硝基-2-丙烯醛。進一步限定，步驟F的具體過程為：在反應容器中將鋅粉加入到THF溶液中，在氮氣保護下加入1,2-二溴乙烷和三甲基氯硅烷，于室溫下滴加溶有溴乙酰乙酸叔丁酯的THF溶液，滴加完后升溫至50℃反應10h，反應結束后過濾反應液，蒸除THF得到溴乙酰乙酸叔丁酯有機鋅試劑。進一步限定，步驟G的具體過程為：在反應瓶容器中將3-硝基-2-丙烯醛與四異丙基氧鈦(Ti(O-i-Pr)4)和S-聯萘酚(S-(-)BINOL)混合催化劑加入到THF溶液中，在氮氣保護下于-78℃滴加溶有溴乙酰乙酸叔丁酯有機鋅試劑的THF溶液，滴加完后保持溫度繼續攪拌反應，反應結束后過濾反應液經洗滌、萃取、蒸除溶劑得到(5S)-7-硝基-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸叔丁酯。進一步限定，步驟H的具體過程為：在反應容器中將(5S)-7-硝基-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸叔丁酯和硼氫化鈉加入到THF溶液中，室溫反應，反應結束后先用稀鹽酸調節反應液pH為中性，再用乙酸乙酯萃取反應液，分出有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌后，蒸除乙酸乙酯得到(3R,5S)-7-硝基-3,5-二羥基-6-庚烯酸叔丁酯。進一步限定，步驟I的具體過程為：在反應容器中將(3R,5S)-7-硝基-3,5-二羥基-6-庚烯酸叔丁酯加入無水乙醇和丙酮的混合溶液中，再加入催本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種阿托伐他汀鈣手性中間體的合成方法，其特征在于具體步驟為：A、在甲醇中由呋喃和液溴制備1,1,4,4?四甲氧基?2?丁烯；B、1,1,4,4?四甲氧基?2?丁烯在甲硫醚中經臭氧氧化生成1,1?二甲氧基乙醛；C、1,1?二甲氧基乙醛在催化劑無水氧化鋁的催化作用下與硝基甲烷發生加成反應生成1,1?二甲氧基?2?羥基?3?硝基丙烷；D、1,1?二甲氧基?2?羥基?3?硝基丙烷在乙酸酐和吡啶混合催化劑的催化作用下脫水得到1,1?二甲氧基?3?硝基?2?丙烯；E、以冰乙酸為溶劑，1,1?二甲氧基?3?硝基?2?丙烯在催化劑多聚磷酸的催化作用下水解得到3?硝基?2?丙烯醛；F、溴乙酰乙酸叔丁酯與鋅粉在1,2?二溴乙烷和三甲基氯硅烷混合催化劑的催化作用下生成溴乙酰乙酸叔丁酯有機鋅試劑；G、3?硝基?2?丙烯醛和溴乙酰乙酸叔丁酯有機鋅試劑在四異丙基氧鈦和S?聯苯酚混合催化劑的催化作用下得到(5S)?7?硝基?5?羥基?3?氧代?6?庚烯酸叔丁酯；H、(5S)?7?硝基?5?羥基?3?氧代?6?庚烯酸叔丁酯在催化劑硼氫化鈉的催化作用下經羰基還原得到(3R,5S)?7?硝基?3,5?二羥基?6?庚烯酸叔丁酯；I、(3R,5S)?7?硝基?3,5?二羥基?6?庚烯酸叔丁酯在催化劑對甲苯磺酸的催化作用下與丙酮反應得到(4R?Cis)?6?硝乙烯基?2,2?二甲基?1,3?二氧戊環?己酸叔丁酯；J、(4R?Cis)?6?硝乙烯基?2,2?二甲基?1,3?二氧戊環?己酸叔丁酯在鈀碳催化劑的催化作用下經雙鍵加成和硝基還原得到(4R?Cis)?6?氨乙基?2,2?二甲基?1,3?二氧戊環?己酸叔丁酯。...

【技術特征摘要】
1.一種阿托伐他汀鈣手性中間體的合成方法，其特征在于具體步驟為：A、在甲醇中由呋喃和液溴制備1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯；B、1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯在甲硫醚中經臭氧氧化生成1,1-二甲氧基乙醛；C、1,1-二甲氧基乙醛在催化劑無水氧化鋁的催化作用下與硝基甲烷發生加成反應生成1,1-二甲氧基-2-羥基-3-硝基丙烷；D、1,1-二甲氧基-2-羥基-3-硝基丙烷在乙酸酐和吡啶混合催化劑的催化作用下脫水得到1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯；E、以冰乙酸為溶劑，1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯在催化劑多聚磷酸的催化作用下水解得到3-硝基-2-丙烯醛；F、溴乙酰乙酸叔丁酯與鋅粉在1,2-二溴乙烷和三甲基氯硅烷混合催化劑的催化作用下生成溴乙酰乙酸叔丁酯有機鋅試劑；G、3-硝基-2-丙烯醛和溴乙酰乙酸叔丁酯有機鋅試劑在四異丙基氧鈦和S-聯萘酚混合催化劑的催化作用下得到(5S)-7-硝基-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸叔丁酯；H、(5S)-7-硝基-5-羥基-3-氧代-6-庚烯酸叔丁酯在催化劑硼氫化鈉的催化作用下經羰基還原得到(3R,5S)-7-硝基-3,5-二羥基-6-庚烯酸叔丁酯；I、(3R,5S)-7-硝基-3,5-二羥基-6-庚烯酸叔丁酯在催化劑對甲苯磺酸的催化作用下與丙酮反應得到2-((4R,6S)-6-(2-硝乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己環-4-基)乙酸叔丁酯；J、2-((4R,6S)-6-(2-硝乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己環-4-基)乙酸叔丁酯在鈀碳催化劑的催化作用下經雙鍵加成和硝基還原得到2-((4R,6R)-6-(2-氨乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧己環-4-基)乙酸叔丁酯。2.根據權利要求1所述的阿托伐他汀鈣手性中間體的合成方法，其特征在于步驟A的具體過程為：在反應容器中加入呋喃和甲醇，在氮氣保護下于-50℃滴加液溴反應，反應結束后升至室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液調節反應液的pH為7-8，蒸出甲醇，再用乙酸乙酯萃取后蒸出乙酸乙酯得到1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯。3.根據權利要求1所述的阿托伐他汀鈣手性中間體的合成方法，其特征在于步驟B的具體過程為：在反應容器中加入1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯和甲硫醚，在氮氣保護下于-10℃注入臭氧，控制反應溫度不變，反應結束后升至室溫，蒸出溶劑后得到1,1-二甲氧基乙醛。4.根據權利要求1所述的阿托伐他汀鈣手性中間體的合成方法，其特征在于步驟C的具體過程為：在反應容器中將1,1-二甲氧基乙醛、硝基甲烷和催化劑無水氧化鋁加入到DMF中，在氮氣保護下加熱至130℃反應，反應結束后降至室溫，加入飽和氯化鈉溶液，再用二氯甲烷萃取，蒸除溶劑后得到1,1-二甲氧基-2-羥基-3-硝基丙烷。5.根據權利要求1所述的阿...

【專利技術屬性】
技術研發人員：毛伸，毛龍飛，李偉，徐桂清，姜玉欽，蔣濤，
申請(專利權)人：河南師范大學，
類型：發明
國別省市：河南;41