本發明專利技術涉及一種可用作醫藥中間體的下式(III)所示三氟甲基取代環己烷化合物的合成方法，所述方法包括：在有機溶劑中，于催化劑、活化劑、助劑和堿存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物在50-80℃下攪拌反應8-12小時，經后處理而得到所述式(III)化合物，其中，R選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素。該技術方案通過合適反應底物的使用，以及催化劑、活化劑、助劑和堿的綜合協同和促進效果，從而可以高產率得到目的產物，在有機合成尤其是醫藥中間體合成技術領域具有良好的應用前景和工業化生產潛力。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種三氟甲基衍生物的合成方法，更特別地涉及一種醫藥中間體三氟 甲基取代環己烷化合物的合成方法，屬于有機化學合成尤其是醫藥中間體合成領域。
技術介紹
在有機化學領域尤其是醫藥領域中，三氟甲基廣泛存在于藥物分子和農業制劑之 中，因而在近幾十年來有關三氟甲基化反應的研究已經日益受到人們的重視，并取得了長 足的進步。 從價鍵形成的角度來說，通過加成反應來進行三氟甲基化的方法是更為有效的， 這種方法會形成唯一的〇0&鍵。自20世紀90年代開始，三氟甲基化反應就已經開始了 研究和報道，作為例舉如下所述： Gong Jianchun等（"Alkynylation of C_H Bonds via Reaction with Acetylenic Triflones"，J. Am. Chem. Soc.，1996, 118, 4486-4487)報道了一種米用炔基三 氟甲基砜類化合物為原料的反應方法，其反應式如下： Jason S. Xiang等（"Mechanistic Aspects of the C_H Alkynylation Reaction of Acetylenic Triflones. Determination of Phenyl Versus Cyclohexyl Migratory Aptitude for a Vinylidine Carbene"，Tetrahedron Letters,1996, 37, 5269-5272)還米 用同位素標記的方法研究了炔基三氟甲基砜類化合物反應的機理。 如上所述，現有技術中已經公開了多種三氟甲基化方法。然而，對于三氟甲基化方 法的繼續研究，仍存在必要，這對于為醫藥領域提供廉價的醫藥中間體而言，具有非常重要 的現實意義。 為了開發新型的三氟甲基化方法，本專利技術人研究了大量的文獻資料，并進行了系 統性的實驗探究，對反應試劑進行了優化選擇，進而提出了一種醫藥中間體三氟甲基取代 環己烷化合物的合成方法，該方法路線新穎、反應迅速，且反應收率較高，具有廣泛的實際 應用前景。
技術實現思路
為了研發新型的三氟甲基化方法，本專利技術人進行了深入的研究和探索，在付出了 足夠的創造性勞動后，從而完成了本專利技術。 具體而言，本專利技術的技術方案和內容涉及一種可用作醫藥中間體的下式（III)所 示三氟甲基取代環己烷化合物的合成方法，所述方法包括：在有機溶劑中，于催化劑、活化 劑、助劑和堿存在下，下式（I)化合物和下式（II)化合物在50-80°C下攪拌反應8-12小時， 經后處理而得到所述式（III)化合物， 其中，R選自H、C「C6烷基、C「(：6烷氧基或鹵素。 在本專利技術的所述合成方法中，所述烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。 在本專利技術的所述合成方法中，所述CfC6烷氧基的含義是指具有上述含義的c 烷基與氧原子相連后得到的基團。 在本專利技術的所述合成方法中，所述鹵素例如可為F、Cl、Br或I。 在本專利技術的所述合成方法中，所述催化劑為有機銅化合物與有機鐵化合物的混合 物，其中所述有機銅化合物與有機鐵化合物的摩爾比為1:2-3,例如可為1: 2、1:2. 5或1: 3。 其中，所述有機銅化合物為Cu(OAc) 2 (乙酸銅）、Cu(TFA) 2 (三氟乙酸銅）、 Cu(0Tf)2(三氟甲磺酸銅）、Cu(acac)2(乙酰丙酮銅）或PF6(六氟磷酸四乙腈 銅）中的任意一種，最優選為PF6。 其中，所述有機鐵化合物為環辛四烯三羰基鐵、乙酰丙酮鐵（Fe(acac)3)或二茂鐵 中的任意一種，最優選為環辛四烯三羰基鐵。 在本專利技術的所述合成方法中，所述活化劑為硼酸三環己基酯。 在本專利技術的所述合成方法中，所述助劑為三氟化硼乙醚。 在本專利技術的所述合成方法中，所述堿為NaOH、碳酸鈉、碳酸氫鉀、磷酸鈉、嗎啉、 乙醇鈉、1，4-二氮雜二環辛烷（DABC0)、乙酸鈉或吡啶中的任意一種，最優選為 DABC0〇 在本專利技術的所述合成方法中，所述有機溶劑為DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、DMS0 (二 甲基亞砜）、甲苯、苯、乙醇、乙腈、異丙醇、PEG-200 (聚乙二醇200)中的任意一種或任意多 種的混合物，最優選為等體積比的DMS0與PEG-200的混合物。 其中，所述有機溶劑的用量并沒有嚴格的限定，本領域技術人員可根據實際情況 進行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應進行和后處理即可，在此不再進行詳 細描述。 在本專利技術的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:1. 2-1. 8,例如可為 1:1. 2、1:L5 或 1:1. 8。 在本專利技術的所述合成方法中，所述式⑴化合物與催化劑的摩爾比為 1:0.09-0. 16,即所述式（I)化合物的摩爾用量與組成所述催化劑的有機銅化合物與有機 鐵化合物的總摩爾用量的比為1:0. 09-0. 16,例如可為1:0. 09、1:0. 11、1:0. 13、1:0. 15或 1:0. 16〇 在本專利技術的所述合成方法中，所述式（I)化合物與活化劑的摩爾比為1:0. 1-0. 2， 例如可為 1:0. 1、1:0. 15 或 1:0. 2。 在本專利技術的所述合成方法中，所述式（I)化合物與助劑的摩爾比為1:0. 05-0. 1， 例如可為 1:0. 05、1:0. 07、1:0. 09 或 1:0. 1。 在本專利技術的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:0. 2-0. 3,例如 可為 1:0. 2、1:0. 25 或 1:0. 3。 在本專利技術的所述合成方法中，反應結束的后處理具體如下：反應結束后，將反應所 得混合物自然冷卻至室溫，然后調節pH值為中性，過濾，濾液中加入去離子水充分振蕩洗 滌，再加入乙酸乙酯充分萃取2-3次，合并有機相，減壓蒸餾，所得殘留物過300-400目硅膠 柱色譜分離，以等體積比的氯仿和石油醚混合物作為洗脫液，從而得到所述式（III)化合 物。 在本專利技術的所述合成方法中，采用的反應物料或試劑均可通過現有技術制備得到 和/或購買使用。 綜上所述，本專利技術提供了一種可用作醫藥中間體的三氟甲基取代環己烷化合物的 合成方法，該技術方案通過合適反應底物的使用，以及催化劑、活化劑、助劑和堿的綜合協 同和促進效果，從而可以高產率得到目的產物，在有機合成尤其是醫藥中間體合成技術領 域具有良好的應用前景和工業化生產潛力。【具體實施方式】 下面通過具體的實施例對本專利技術進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本專利技術，并非對本專利技術的實際保護范圍構成任何形式的任何限定，更非將 本專利技術的保護范圍局限于此。 實施例1 室溫下，向適量有機溶劑（為等體積比的DMS0與PEG-200的混合物）中，加入 lOOmmol上式（I)化合物、120mmol上式（II)化合物、9mmol催化劑（為 3mmol 卩卩6與6mmol環辛四稀三羰基鐵的混合物）、10mmol活化劑硼酸三環己基酯、5mmol助劑三 氟化硼乙醚和20mmol堿DABC0,然后升溫至50°C，并在該溫度下攪拌反本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種下式(III)所示三氟甲基取代環己烷化合物的合成方法，所述方法包括：在有機溶劑中，于催化劑、活化劑、助劑和堿存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物在50?80℃下攪拌反應8?12小時，經后處理而得到所述式(III)化合物，其中，R選自H、C1?C6烷基、C1?C6烷氧基或鹵素。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：方美蘭，
申請(專利權)人：方美蘭，
類型：發明
國別省市：浙江;33
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。