如本文所述的，通過施用一種或多種微粒進行的治療劑(如蛋白質)的控制和持續施用可改善病狀(如不希望的眼部病狀)的治療。可配制微球以提供蛋白質的持續釋放，同時減少蛋白質聚集體的數量、獲得理想的釋放曲線以及增加微球制劑內蛋白質的穩定性。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】【專利說明】持續釋放遞送的組合物W及在制造過程中穩定蛋白質的方 法 相關申請的交叉引用 本申請根據35U.S.C. § 119(e)要求2013年3月14日提交的美國臨時申請號 61/786,035的權益，該申請的全部內容W引用的方式并入本文。[000引 背景 領域 本公開一般設及用于持續遞送活性劑（例如蛋白質）的制劑。
技術介紹
將藥物遞送至人類動物的身體，尤其是遞送至人類或動物的眼睛（包括視網膜、 玻璃體和葡萄膜）通常是通過高劑量全身給予眼內注射包含活性劑（如蛋白質）的組合物 來實現的。 在合適載體（如微球）中穩定活性劑（如蛋白質）可能出現挑戰。然而，通過一 些不同的應力（如濃度、剪切和界面應力）包封蛋白質至微球制劑中的過程通常使蛋白質 不穩定。運些過程應力的影響可能造成蛋白質變性和聚集，導致生物利用度降低和潛在不 利的免疫反應。 除了過程應力之外，包封在聚合物基質中的蛋白質通常經受來自生理環境的不利 條件W及來自聚合物基質內的微環境。在生理環境水平下，蛋白質經受高溫（如37°c及W 上）。在微環境水平下，蛋白質還經受初始水合階段的濃度效應、抑改變化及基質中所使用 聚合物的疏水效應。通過此類事件（如聚集、化學修飾和斷裂），運些環境條件可能對于蛋 白質長期穩定性是不利的并且最終限制其效力和可用性。 概述 本文公開了制劑、制備制劑的方法和使用制劑的方法，該制劑包含包封在聚合物 網絡內具有高效率和高質量的蛋白質W確保持續遞送很長一段時間。 在一個實施方案中，物質組合物包含顆粒，顆粒包含蛋白質、生物可降解的聚合物 和一種或多種賦形劑。顆粒可被配置用于遞送蛋白質持續不少于2個月的時間段。在一些 實施方案中，生物可降解的聚合物包含特性粘度在0.1化/g至1.0化/g的范圍內的特性粘 度聚化^丙交醋-共-乙交醋）、聚化^丙交醋）和/或聚乙二醇共聚物。根據一些實 施方案，蛋白質的分子量在IOkDa至ISOkDa范圍內。在一個實施方案中，一種或多種賦形 劑包括環糊精、海藻糖、精氨酸或其組合。根據一個實施方案，環糊精是橫下基酸-0-環糊 精。 在另一個實施方案中，水性制劑包含蛋白質、緩沖液和選自由環糊精、海藻糖和精 氨酸組成的組的一種或多種賦形劑。該一種或多種賦形劑可W相對于蛋白質摩爾濃度而言 在10/1至200/1范圍內的摩爾比存在于水性制劑中。 附圖簡述 現在將參照下面概述的附圖對運些和其它特征進行描述。提供運些附圖和相關描 述是用來說明本專利技術的一個或多個實施方案而不是限制本專利技術的范圍。 圖1示出了比較示例性實施方案的可溶性蛋白質回收率的柱形圖。 圖2描述了比較其它示例性實施方案的可溶性蛋白質回收率的柱形圖。 圖3示出了比較另外其它示例性實施方案的可溶性蛋白質回收率的柱形圖。[001引圖4顯示示出微球的示例性實施方案的釋放曲線的圖。圖5描述示出微球的示例性實施方案的釋放曲線的圖。 圖6顯示示出微球的示例性實施方案的釋放曲線的圖。 圖7描述示出微球的示例性實施方案的釋放曲線的圖。 圖8顯示示出微球的示例性實施方案的結合活性的圖。圖9描述示出微球的示例性實施方案的釋放曲線的圖。 詳述如本文所述的，通過施用一種或多種微粒控制和持續施用治療劑（如蛋白質）可 改善病狀（如不希望的前段或后段眼部病狀）的治療。微粒包含藥學上可接受的聚合物組 合物，并且被配制成在長時間段內釋放一種或多種藥物活性劑（如蛋白質），或其它降低眼 內壓的或神經保護性藥劑。對微球可進行配制W提供蛋白質的持續釋放，同時減少蛋白質 聚集體的數量、獲得理想的釋放曲線W及增加微球制劑內蛋白質的穩定性。W下術語定義如下，除非詞語的上下文示出不同的意思。如本文所用，"微球"或"微粒"，可互換地用于指代顆粒、微球、微粒、超細粉末等， 其包括包封或滲入治療組分的生物相容性基質。根據一些實施方案，微球不包括納米顆粒 或納米球。微球通常可與人器官（如眼睛）的生理條件生物相容，并且不造成不良副作用。 在不破壞眼睛視力情況下，可W安全地使用結膜下施用的微球。在一些實施方案中，微球具 有的最大尺寸（如直徑或長度）小于1mm。例如，微球的最大尺寸可能小于約500ym。微 粒的最大尺寸還可不大于約200ym，或最大尺寸為約30ym至約50ymW及其它尺寸。如本文所用，"治療組分"是指除了聚合物基質之外包含一種或多種治療劑或用W治療眼部醫學病狀的物質的微球部分。治療組分可W是微球的離散區域，或它可均勻分布 于整個微球。治療組分的治療劑可包含至少一種蛋白質，通常是眼睛可接受的，并且W當把 微球放在眼內時不造成顯著不良反應的形式來提供。如本文所用，"蛋白質"應該具有如本領域中已知的通用含義，并且可指由一條或 多條氨基酸鏈組成的大的生物分子。蛋白質可W在活性生物體內執行大量功能，該功能包 括催化代謝反應、復制DNA、對刺激作出響應W及將分子從一個位置運輸至另一位置。蛋白 質可W是直鏈、支鏈或環狀，并且可W是化學合成或天然或重組產生的。在一些實施方案 中，蛋白質還可包括修飾的蛋白質（如聚乙二醇化的蛋白質或翻譯后修飾的蛋白質）。如本文所用，"藥物持續釋放組分"是指有效提供治療劑從微球中持續釋放的微球 部分。藥物持續釋放組分可為生物可降解的聚合物基質，或它可為覆蓋包含治療組分的微 球核屯、區域的包衣。如本文所用，"與……締合"是指與……混合、分散于……中、與……偶聯、覆蓋或 包圍。術語"生物可降解的聚合物"是指體內降解的一種或多種聚合物，并且其中一種或 多種聚合物隨時間的侵蝕與治療劑的釋放同時發生或在其之后發生。術語"生物可降解的" 與"生物可侵蝕的"為等效的且在本文可互換使用。生物可降解的聚合物可為均聚物、共聚 物或包含兩種W上不同聚合單元的聚合物。 如本文所用的術語"治療有效量"是指治療病狀（如眼睛病狀）或減少或預防眼睛 損傷或損害而對眼或眼區域沒有造成顯著的消極或不良副作用所需的藥劑的水平或數量。 鑒于上文，治療劑（如蛋白質）的治療有效量為有效減輕眼睛病狀的至少一種癥狀的數量。 本領域技術人員將會理解本文使用的程度的各個術語的含義。例如，如本文在提 及數量（例如"約6%")的上下文中使用的，術語"約"表示接近并包括仍執行所需功能或 獲得所需結果的所述量的量，例如"約6 % "可包括6%W及仍執行所需功能或獲得所需結 果的接近6%的量。例如，術語"約"可指小于所述量的10%W內、小于所述量的5%W內、 小于所述量的0. 1%W內或小于所述量的0. 01%W內的量。巧白質 根據一些實施方案，制劑或微球制劑含有蛋白質，本文中也稱之為蛋白質組分。蛋 白質可W是直鏈、支鏈或環狀的。蛋白質可W是融合蛋白。在一些實施方案中，相對于蛋白 質天然存在的形式，可W將其截短。蛋白質可包括不超過單條氨基酸鏈或兩條或更多條氨 基酸鏈。如果蛋白質含有兩條W上氨基酸鏈，則兩條或更多條鏈可W共價地或非共價地相 互締合。例如，氨基酸鏈可W通過二硫鍵締合，或兩條或更多條鏈可W僅通過非共價力相互 締合。根據一些實施方案，蛋白質不含有合成的或翻譯后修飾的氨基酸。蛋白質可W重組 (例如通過哺乳動物或原核細胞培養物）、合成（例如通過固相合成）、或可W從天然來源 (例如哺乳動物或細菌細胞培養物、血漿、血清、植物、真菌等本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種物質組合物，其包含：顆粒，所述顆粒包含蛋白質、生物可降解的聚合物和一種或多種賦形劑；其中所述顆粒被配置用于遞送所述蛋白質，持續不少于2個月的時間段。
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：S·H·特蘭，C·吳，
申請(專利權)人：阿勒根公司，
類型：發明
國別省市：美國;US
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