被取代的吡咯并嘧啶化合物、其組合物和使用其的治療方法技術

本文提供具有如下結構的吡咯并嘧啶化合物：其中R1、R2、R3以及L如本文所定義；組合物，其包括有效量的吡咯并嘧啶化合物；以及用于治療或預防乳腺癌，尤其是三陰性乳腺癌的方法，其包括向有這類需要的對象施用有效量的這類吡咯并嘧啶化合物。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】被取代的吡咯并嘧啶化合物、其組合物和使用其的治療方法本申請要求2013年1月16日提交的美國臨時申請號61/753,259的權益，所述美國臨時申請的全部內容以引用方式并入本文。
本文提供某些吡咯并嘧啶化合物；包括有效量的這類化合物的組合物；以及用于治療或預防乳腺癌,尤其是三陰性乳腺癌的方法，其包括向有這類需要的對象施用有效量的這類吡咯并嘧啶化合物。專利技術背景每年世界各地確診超過130萬新發乳腺癌病例。盡管過去十年在預防、手術切除、化療和靶向療法方面取得了進展，但是，據估計，每年全球大約有45萬婦女將死于這種疾病。三陰性乳腺癌(TNBC)是一種涵蓋共享如下三種限定特征的異質亞組的腫瘤的亞型：缺乏雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)，以及缺乏人表皮生長因子受體2(HER2)的過表達。多數TNBC具有相當高的組織學分級，90％以上的TNBC據報道是關于浸潤性導管組織學的。這些腫瘤也占轉移性乳腺癌的很大比例。目前，標準化療仍然是術前和輔助設置中治療TNBC患者的基石。然而，TNBC腫瘤不論分級和階段，都有復發的高風險。即使TNBC只占乳腺癌的15％至20％，其也要為由于缺乏有效的試劑而不成比例數目的乳腺癌死亡病例負責。因此，TNBC對醫生和患者來說仍然是一個重大挑戰。尋找這種疾病的有效療法是藥物發現和開發努力的一項重點。本申請第2節中對任何參考文獻的引用或證明不應被解釋為承認所述參考文獻是本申請的現有技術。專利技術概述本文提供具有下式(I)的化合物：以及其藥學上可接受的鹽、互變異構體、立體異構體、對映體和同位素體(isotopologues)，其中R1、R2、R3以及L如本文所定義。式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體、立體異構體、對映體或同位素體(每種在本文中被稱為“吡咯并嘧啶化合物”)可用于治療或預防乳腺癌，尤其是三陰性乳腺癌(TNBC)。在一個方面，本文提供如本披露中(例如(作為舉例)表1中)所述的吡咯并嘧啶化合物。在一個方面，本文提供包括如本文所述的有效量的吡咯并嘧啶化合物以及藥學上可接受的載體、賦形劑或溶媒的藥物組合物。在某些實施方式中，該藥物組合物適于腸胃外給藥。在一個方面，本文提供用于治療或預防乳腺癌，尤其是三陰性乳腺癌(TNBC)的方法，其包括向有這類需要的對象施用有效量的如本文所述的吡咯并嘧啶化合物。在另一方面，本文提供用于治療或預防乳腺癌，尤其是三陰性乳腺癌(TNBC)的方法，其包括向有這類需要的對象施用有效量的如本文所述的吡咯并嘧啶化合物和藥學上可接受的載體、賦形劑或溶媒。在另一方面，本文提供用于制備如本文所述的吡咯并嘧啶化合物的方法。可以通過參考專利技術詳述和實施例(其意在舉例說明非限制性實施方式)更全面地理解本專利技術實施方式。專利技術詳述定義“烷基”基團是具有1至10個碳原子，通常1至8個碳原子，或者在一些實施方式中，1至6個、1至4個或2至6個或2至4個碳原子的飽和、部分飽和或不飽和的直鏈或支鏈非環狀烴。代表性的烷基基團包括-甲基、-乙基、-正-丙基、-正-丁基、-正-戊基和-正-己基；而飽和支鏈烷基包括-異丙基、-仲-丁基、-異丁基、-叔-丁基、-異戊基、新戊基、叔-戊基、-2-甲基戊基、-3-甲基戊基、-4-甲基戊基、-2,3-二甲基丁基等。2-甲基戊基不飽和烷基的例子包括，但不限于乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、-C≡CH、-C≡C(CH3),-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)和-CH2C≡C(CH2CH3)等等。烷基基團可以是被取代或未被取代的。當說本文所述的烷基基團是“被取代的”時，它們可用如發現于本文中所披露的示例性化合物和實施方式中的那些取代基的任何一種或多種取代基；以及鹵素(氯代、碘代、溴代或氟代)；烷基；羥基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷氨基；羧基；硝基；氰基；巰基；硫醚；亞胺；酰亞胺；脒；胍；烯胺；氨羰基；酰氨基；膦酸酯；磷化氫；硫羰基；亞硫酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；尿素；氨基甲酸乙酯；肟；羥基胺；烷氧基；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；疊氮化物；異氰酸鹽；異硫氰酸鹽；氰酸鹽；硫代氰酸鹽：B(OH)2或O(烷基)氨羰基取代。“環烷基”基團是具有可任選地被1至3個烷基基團取代的單環或多個稠合環或橋環的含有3至10個碳原子的飽和或部分飽和的環烷基基團。在一些實施方式中，該環烷基基團具有3至8個環成員，而在其它實施方式中，環碳原子數的范圍從3至5、3至6或3至7。這種環烷基基團包括，通過舉例的方式，單環結構，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、1-甲基環丙基、2-甲基環戊基、2-甲基環辛基等；或者多環或橋環結構，如1-二環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基等。非飽和環烷基的例子包括環己烯基、環戊烯基、環己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯等等。環烷基基團可以是被取代或未被取代的。這類被取代的環烷基基團包括，通過舉例的方式，環己醇等。“芳基”基團是具有單環(例如，苯基)或多個稠環(例如，萘基或蒽基)的含有6至14個碳原子的芳香族碳環基團。在一些實施方式中，芳基基團含有6-14個碳原子，而在其他的實施方式中，在該基團的環部分中含有6至12甚或6至10個碳原子。具體的芳基包括苯基、聯苯基、萘基等。芳基可以是被取代或未被取代的。短語“芳基基團”還包括含有稠合環(如稠合的芳族-脂族環體系)的基團(例如，茚滿基、四氫萘基等)。“雜芳基”基團是在雜芳環體系中具有一至四個雜原子作為環原子的芳環體系，其中該原子的其余部分是碳原子。在一些實施方式中，雜芳基含有3至6個環原子，而在其他的實施方式中，在該基團的環部分中含有6至9甚或6至10個原子。合適的雜原子包括氧、硫和氮。在某些實施方式中，該雜芳環體系是單環或雙環。非限制性的例子包括但不限于基團如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、苯異噁唑基(例如，苯并[d]異噁唑基)、噻唑基、吡咯基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基(例如，吲哚基-2-酮基或異吲哚基-1-酮基)、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如，氮雜苯并咪唑基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并噁唑基(例如，苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、異噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基(例如，3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮基)、四氫喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基基團。“雜環基”是芳族(也稱為雜芳基)或非芳香族環烷基，其中環碳原子的一至四個獨立地被來自由O、S和N組成的群組的雜原子取代。在一些實施方式中，雜環基基團包括3至10個環成員，而其他這類基團具有3至5、3至6或3至8個環成員。雜環基也可以與任何環原子(即雜環的任何碳原子或雜原子)上本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種式(I)的化合物：以及其藥學上可接受的鹽、互變異構體、立體異構體、對映體和同位素體，其中：R1是被取代或未被取代的C1?8烷基、被取代的或未被取代的C3?8環烷基或被取代的或未被取代的非芳族雜環基；R2是被取代或未被取代的芳基；或被取代的或未被取代的雜芳基；R3是被取代或未被取代的雜環基；或被取代的或未被取代的芳基以及L是NH或O；前提是當L是NH時或當R2是吡唑基時，R3不是吡啶基；以及該化合物不是N?甲基?N?[反式?3?[[5?(1?甲基?1H?吡唑?4?基)?2?[(1?甲基?1H?吡唑?4?基)氨基]?7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶?4?基]氧基]環丁基]?2?丙烯酰胺；或N?甲基?N?[反式?3?[[5?(1?甲基?1H?吡唑?3?基)?2?[(1?甲基?1H?吡唑?4?基)氨基]?7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶?4?基]氧基]環丁基]?2?丙烯酰胺。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2013.01.16 US 61/753,2591.一種式(I)的化合物：或其藥學上可接受的鹽、互變異構體或立體異構體，其中：R1是被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代的或未被取代的C3-8環烷基或被取代的或未被取代的非芳族雜環基；R2是被取代或未被取代的苯基；或被取代的或未被取代的雜芳基；R3是被取代或未被取代的雜芳基；或被取代的或未被取代的芳基以及L是O；前提是當R2是吡唑基時，R3不是吡啶基；以及該化合物不是N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環丁基]-2-丙烯酰胺；或N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]環丁基]-2-丙烯酰胺其中，雜環基是非芳香族3-元至8元環烷基，其中環碳原子的一至四個獨立地被來自由O、S和N的雜原子取代；芳基是具有單環或多個稠環的含有6至14個碳原子的芳香族碳環基團；雜芳基在雜芳環體系中具有一至四個雜原子作為環原子的芳環體系，其中該原子的其余部分是碳原子，其中烷基基團被取代時，其被選自鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷氨基、羧基、硝基、氰基、巰基、硫醚、亞胺、酰亞胺、脒、胍、烯胺、氨羰基、酰氨基、膦酸酯、膦、硫羰基、亞硫酰基、砜、磺酰胺、酮、醛、酯、尿素、尿烷、肟、羥基胺、烷氧基胺、芳烷氧基胺、N-氧化物、肼、酰肼、腙、疊氮化物、異氰酸鹽、異硫氰酸鹽、氰酸鹽、硫代氰酸鹽、氧(═O)、B(OH)2、O(C1-4烷基)氨羰基的基團取代；且其中烷基以外的基團被取代時，其被選自鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷氨基、羧基、硝基、氰基、巰基、硫醚、亞胺、酰亞胺、脒、胍、烯胺、氨羰基、酰氨基、膦酸酯、膦、硫羰基、亞硫酰基、砜、磺酰胺、酮、醛、酯、尿素、尿烷、肟、羥基胺、烷氧基胺、芳烷氧基胺、N-氧化物、肼、酰肼、腙、疊氮化物、異氰酸鹽、異硫氰酸鹽、氰酸鹽、硫代氰酸鹽、氧(═O)、B(OH)2、O(C1-4烷基)氨羰基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、噻嗪基、苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、芳氧基、芳烷基氧基、雜環氧基以及雜環基烷氧基的基團取代。2.權利要求1所述的化合物，其中R1是被取代或未被取代的C1-8烷基。3.權利要求1所述的化合物，其中R1是被取代或未被取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、叔戊基或2,2-二甲基丙基。4.權利要求1所述的化合物，其中R1是被取代或未被取代的甲基、乙基、異丙基、仲丁基、叔丁基或2,2-二甲基丙基。5.權利要求2所述的化合物，其中該烷基被一種或多種-OR或-NR2取代，其中每個R獨立地是-H或被取代的或未被取代的(C1-4)烷基。6.權利要求1所述的化合物，其中R1是被取代或未被取代的C3-8環烷基。7.權利要求1所述的化合物，其中R1是被取代或未被取代的環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。8.權利要求6所述的化合物，其中該環烷基被一種或多種-CN、鹵素、-OR或被取代的或未被取代的C1-3烷基取代，其中每個R獨立地是-H或被取代的或未被取代的(C1-4)烷基。9.權利要求1所述的化合物，其中R1是被取代或未被取代的非芳族雜環基。10.權利要求1所述的化合物，其中R1是被取代或未被取代的氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基或哌啶基。11.權利要求1所述的化合物，其中R1是被取代或未被取代的C1-8烷基，其中每個R’獨立地是-CN、鹵素、-OR或C1-3烷基；R”是-H或C1-3烷基；每個R獨立地是–H或被取代的或未被取代的(C1-4)烷基；以及n是0-2。12.權利要求1所述的化合物，其中R2是被取代的苯基。13.權利要求12所述的化合物，其中R2是苯基，其由如下一種或多種取代：被取代的或未被取代的C1-6烷基、鹵素、-CN、-OR5、-C(＝O)NR52、-C(＝O)(被取代的或未被取代的雜環基)、-C(＝O)(被取代的或未被取代的烷基雜環基)、-NHC(＝O)R5、-SO2NR52或被取代的或未被取代的雜芳基，其中每個R5獨立地是-H、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的環烷基、被取代的或未被取代的雜環基或被取代的或未被取代的烷基雜環基。14.權利要求12所述的化合物，其中R2是苯基，其由如下一種或多種取代：-(C1-3烷基)、-(C1-3烷基)NR2、-CF3、-Cl、-F、-CN、-OCH3、-OCF3、-C(＝O)NR2、-C(＝O)NR(被取代的或未被取代的環烷基)、-C(＝O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2OR、-C(＝O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2NR2、-C(＝O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2C(＝O)NR2、-C(＝O)N(被取代的或未被取代的環烷基)(CH2)0-2OR、-C(＝O)NR(CH2)0-3(被取代的或未被取代的雜環基)、-C(＝O)(CH2)0-3(被取代的或未被取代的雜環基)、-C(＝NR)NR2、-NRC(＝O)R、-SO2NR2、-SO2R或被取代的或未被取代的雜環基，其中每個R獨立地是-H或被取代的或未被取代的(C1-4)烷基。15.權利要求14所述的化合物，其中每個R獨立地是-H或-CH3。16.權利要求12所述的化合物，其中R2是苯基，其由如下一種或多種取代：-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)2，-CH2NH2，-CF3，-Cl,-F，-CN，-OCH3，-OCF3，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHCH3，-C(＝O)N(CH3)2，-C(＝O)NHC(CH3)3，-C(＝O)NHCH2CH2F，-C(＝O)NHCH2CHF2，-C(＝O)NHCH2CF3，-C(＝O)NHCH2CF2CH3，-C(＝O)NHCH2CN，-C(＝O)N(CH3)CH2CN，-C(＝O)NHCH2CH2CN，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2CN，-C(＝O)NH-環丁基，-C(＝O)NH-(羥基-環丁基)，-C(＝O)NH-環戊基，-C(＝O)NH-(羥基-環戊基)，-C(＝O)NHCH2CH2OH，-C(＝O)NHCH2CH2OCH3，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2OH，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2OCH3，-C(＝O)NHCH2CH2CH2OH，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2CH2OH，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2CH2OCH3，-C(＝O)NHCH2CH(CH3)OH，-C(＝O)NHCH2C(CH3)2OH，-C(＝O)NHCH(CH3)CH2OH，-C(＝O)NHC(CH3)2CH2OH，-C(＝O)NHCH2CH2NH2，-C(＝O)NHCH2CH2NH(CH3)，-C(＝O)NHCH2CH2N(CH3)2，-C(＝O)NHCH2C(＝O)NH2，-C(＝O)N(CH3)CH2C(＝O)NH2，-C(＝O)NHCH2CH2C(＝O)NH2，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2C(＝O)NH2，-C(＝O)N(環丙基)CH2CH...

【專利技術屬性】
技術研發人員：安德魯·安東尼·卡拉布雷斯，布蘭登·杰菲，戴爾·羅賓遜，丹·朱，黃德華，簡·埃爾斯納，約翰·博伊蘭，琳達·泰赫拉尼，馬克·A·納吉，拉杰·庫馬爾·拉赫加，保羅·厄爾德曼，拉瑪·K·娜爾拉，洛伊·L·哈瑞斯，塔姆·明·特朗，詹尼弗·里格斯，寧余紅，徐水蟾，
申請(專利權)人：西格諾藥品有限公司，
類型：發明
國別省市：美國;US